抗結核藥物致肝損害的相關因素分析

陳雨燕 李丹 林秀華 陳曉紅 林劍東 劉建清

肺結核（PTB）是由結核分枝桿菌引發(fā)的肺部感染性疾病，是嚴重威脅人類健康的疾病[1]。世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計表明，全世界每年發(fā)生結核病800～1000萬，每年約有300萬人死于結核病，是造成死亡人數(shù)最多的單一傳染病[2]。目前常用的一線抗結核藥物主要有異煙肼（INH）、利福平（RFP）、鏈霉素（SM）、吡嗪酰胺（PZA）、乙胺丁醇（EMB）等藥物[3]。但是這些藥物在治療結核病的同時，也會在不同程度上造成肝損害。為進一步研究抗結核藥物致肝損害的相關因素，本文選取本院2010年1月-2013年8月收治的1538例肺結核患者進行觀察研究，具體結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析本院自2010年1月-2013年8月收治的1538例肺結核患者的臨床資料，其中男893例，女645例，年齡18～75歲。入選標準：（1）所有病例均由醫(yī)生根據(jù)患者的病史、胸片或胸部CT、痰涂片找抗酸桿菌、痰分支桿菌培養(yǎng)，根據(jù)《肺結核診斷和治療指南》規(guī)定[4]，確定為初治肺結核患者。（2）排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)結核病患者；（3）所有病例抗結核治療前肝功能正常。（4）所有病例在治療過程中未使用其他損害肝臟的藥物。

1.2 檢測方法 （1）收集患者的基本情況：包括性別、年齡、民族、家族遺傳史、肝炎史、飲酒史、肝功能、乙肝二對半等基本資料。（2）所有患者予2HRZE/4HR方案抗結核治療，即異煙肼0.3 g、利福平0.45 g，乙胺丁醇0.75 g，1次/d；口服吡嗪酰胺0.5 g/次，3次/d。用藥第一個月，每周進行肝功檢查，用藥第2個月始每月進行一次肝功檢查，出現(xiàn)肝功能異常者每周復查一次，觀察6個月。

1.3 診斷標準 藥物性肝損害的判斷及分級：藥物性肝損害的判斷參照Turktas等的文章。（1）損害類型：①單純肝細胞損害：丙氨酸轉氨酶（ALT）>2×正常高限（ULN），堿性磷酸酶（ALP）正常或ALT/ALP≥5；②膽汁淤積性肝損害：ALP>2×ULN，ALT正常或ALT/ALP<2；③混合性肝損害：ALT、ALP均升高 >2×ULN，ALT/ALP比值在 2～5之間[5]；（2）損害程度分級：①輕度肝損害：ALT 2～5×ULN，總膽紅素（TBIL）正常；②中度肝損害：ALT 5～10×ULN或 ALT<5×ULN但 TBIL 2～5×ULN； ③ 重度肝損害：ALT>5×ULN，TBIL>5×ULN。

1.4 觀察指標 （1）觀察患者肝損害程度。（2）分析造成患者肝損傷的相關因素。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 18.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用 x2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者肝損傷程度 本組1538例患者中，發(fā)生輕度肝損傷154例（10.01%），中度肝損傷45例（2.93%），重度肝損傷25例（1.63%），總損傷224例（14.56%）。

2.2 造成肝損傷的因素分析 患者發(fā)生肝損傷與患者的性別、年齡、結核類型等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。但是通過分析可以發(fā)現(xiàn)，HBsAg呈現(xiàn)陽性、有糖尿病史、肝炎史的患者發(fā)生肝損傷的幾率明顯較高，有飲酒史的患者發(fā)生藥物性肝損傷的幾率要明顯高于無飲酒史患者，進行過預防性保肝治療的患者其患病率明顯低于沒有進行過治療的患者，營養(yǎng)狀況的好壞也與患者患病的幾率有關，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），具體結果見表1。

表1 造成肝損傷的因素分析 例（%）

3 討論

肝臟是藥物進行氧化、還原、合成、分解等代謝的重要組織器官之一。相關研究指出，抗結核藥物可逆性中毒轉氨酶升高的比例為15%～30%，分為過敏性肝損害和中毒性肝損害[6-7]。在免疫耐受正常情況下，血液中的藥物不會被人體所識別，當人體的抑制性T細胞機能不全時，免疫耐受性被解除，藥物蛋白復合物成為半抗原載體復合物，從而發(fā)生免疫反應，引發(fā)藥物性肝損害，即中毒性肝損害[8]。其發(fā)生與藥品使用劑量有關，而如果人體本身存在先天發(fā)育缺陷、機體免疫力低等問題，也會增加藥物性肝損害毒性，引發(fā)嚴重不良反應[9]。

異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺是臨床上治療結核病的常用藥物，其能有效緩解患者癥狀，改善患者肺部功能，然而可能會發(fā)生不良反應，引起肝損害。本研究中，發(fā)生輕度肝損傷154例（10.01%），中度肝損傷45例（2.93%），重度肝損傷25例（1.63%），總損傷224例（14.56%）。其發(fā)生率相對較高，值得關注。抗結核藥物致肝損害的相關因素分析具體如下。

3.1 飲酒人員發(fā)生肝損害的幾率高 試驗研究證明，長期飲酒和大量飲酒人員會引起酒精性肝病，如果在此基礎上服用抗結核藥物，則會加重肝損害的風險。其原因除了酒精性肝病使得肝臟解毒能力下降，增加藥效和毒性外，另外，酒精還可能誘導細胞色素P450的活性，同時加重肝損害[10]。治療結核藥物異煙肼是通過P450酶來進行代謝，產(chǎn)生毒素，這也是造成肝損害的主要因素。相關研究報道，酗酒的肺結核患者中用含有異煙肼的化療方案較不含有異煙肼的方案，其發(fā)生肝損害的幾率明顯升高[11]。本研究中，224例肝損害患者中，179例有飲酒史，占發(fā)生率的22.77%（179/786），與無長期飲酒史患者相比，其發(fā)生幾率明顯較高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。由此說明，在進行抗結核藥物使用前，應對患者的飲酒情況進行充分了解，并且對于長期飲酒患者或酗酒患者進行戒酒勸導，或在結合治療期間減少飲酒量，以防止造成肝損傷。

3.2 乙肝病毒攜帶者其發(fā)生肝損傷的幾率較高 這可能是因為HbsAg陽性者的肝臟發(fā)生基礎性病變，使得肝臟的解毒能力下降，從而加重了抗結核藥物致肝損害的可能性[12]。我國為乙肝大國，其患者乙肝病毒血清標志物為陽性的幾率也較高，這類患者極易發(fā)生肝損害，導致治療的中斷或失敗，應引起重視。本研究中。224例肝損害患者中，有187例HbsAg呈現(xiàn)陽性，HbsAg陽性患者發(fā)生肝損害的幾率是陰性患者的11倍之多。因此，在對此類患者進行肺結核治療時，要進行HbsAg的檢測，以正確判斷患者的病情，防止患者在治療過程中發(fā)生肝損害。

3.3 營養(yǎng)不良患者、年齡過大患者發(fā)生肝損傷的幾率較高 因為人體隨著年齡的增長，其各個器官功能逐漸下降，身體免疫力下降，其對藥物的代謝及清除能力變慢，無法及時將藥物排出體外，長時間的藥物殘留在肝臟，會加重肝臟的負擔，從而加重肝部藥物濃度，增加藥物中毒的可能性[13]。而營養(yǎng)不良患者由于其本身血漿白蛋白含量下降，藥物與血漿白蛋白的結合變慢，甚至不能有效結合，使得游離血藥濃度增加，從而加重了體內(nèi)毒性，造成不同程度的肝損害[14-15]。本研究中，營養(yǎng)不良患者發(fā)生肝損害的概率為52.24%，明顯高于營養(yǎng)中等和營養(yǎng)良好的患者，說明營養(yǎng)不良也會加重患者肝損害。而本研究中，未見年齡間的明顯差異，很有可能是采集樣本量過小或樣本不具有代表性造成的。

除以上原因外，相關研究證實，營養(yǎng)不良、患者體重過大或者年齡過大等都是引起抗結核藥物致肝損害的高危因素。因此，在進行抗結核藥物治療時，要充分了解患者的基本資料、既往病史、酗酒史等，從而盡可能選擇對肝臟毒性小的抗結核藥物，保證患者的生命安全。

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