白蛋白紫杉醇對含紫衫類藥物多線化療后晚期腫瘤臨床療效觀察

陜西省腫瘤醫(yī)院中西結(jié)合醫(yī)科(710061)袁 媛 胡玉琴 袁 彬 吳敏慧

目前，隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，我國城鄉(xiāng)居民的生活方式、飲食結(jié)構(gòu)、環(huán)境狀況等發(fā)生了巨大變化，尤其是人口城市化、老齡化、環(huán)境污染和生活方式的變化等諸多因素，使惡性腫瘤的發(fā)病率逐年升高，而大多數(shù)患者確診時已屬中晚期喪失手術(shù)根治機(jī)會，需要行新輔助或姑息性化療［1］。近十余年，在抗惡性腫瘤的藥物中，紫杉類化合物是最有潛力的藥物之一，對多種惡性腫瘤療效確切［2］。而隨著病情進(jìn)展、耐藥產(chǎn)生，患者一般情況的惡化該類藥物進(jìn)入到治療的瓶頸。

2011年4 月至2013年11月，筆者應(yīng)用白蛋白紫杉醇對28例既往使用過紫衫類藥物多線化療后晚期腫瘤患者進(jìn)行治療，取得滿意療效，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 28例中肺癌8例，乳腺癌12例，食管癌2例，卵巢癌4例，輸卵管癌乳腺轉(zhuǎn)移1例，肺癌乳腺轉(zhuǎn)移1例。28例為:1)經(jīng)病理學(xué)診斷為惡性腫瘤，并屬Ⅳ期患者。2)既往使用過含紫杉類藥物經(jīng)多線化療后病情仍進(jìn)展且治療愿望積極者。3)Kamofsky評分≥40分，估計生存期＞3個月。

1.2 治療方法 藥物為注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型，每瓶100 mg，美國阿博利斯)靜滴，給藥劑量260mg/m2，每次滴注30分鐘，每3周給藥1次(根據(jù)患者一般情況及既往血液毒性可將白蛋白紫杉醇分為180 mg/m2，第1天，第8天給藥)。給藥前無需進(jìn)行預(yù)防用藥。

1.3 療效標(biāo)準(zhǔn) 每3周1個療程，對接受至少2個療程治療的患者可以進(jìn)行療效評價。

1.3.1 藥物療效 按WHO抗腫瘤藥物的療效評價標(biāo)準(zhǔn)，對目標(biāo)腫瘤進(jìn)行影像學(xué)評價。1)完全緩解(CR):所有已知的腫瘤消失，并維持4周以上。2)部分緩解(PR):單一病灶，腫瘤面積(最大垂直直徑和最長橫徑的乘積)縮小≥50%，并維持4周以上;或多發(fā)病灶所有病灶腫瘤面積的總和減少≥50%，并維持4周以上。3)穩(wěn)定(SD):腫瘤縮小＜50%，或增大＜25%，并維持至少6～8周。4)進(jìn)展(PD):腫瘤增大≥25%，或出現(xiàn)新的病灶。［3］

1.3.2 評定生活質(zhì)量(QOL):以Kamofsky評分為標(biāo)準(zhǔn)，提高:治療后比治療前Komofsky評分增加＞10分;穩(wěn)定:治療后與治療前Kornofsky評分增加或減少＜10分;降低:治療后比治療前Kornofsky評分減少＞10分。參照歐洲癌癥研究治療組織制定的癌癥患者生命質(zhì)量測定量表EORTCQOL-C30［4］，分別記錄患者用藥前后在食欲、睡眠、日常生活、精神狀態(tài)、與人交往、對治療的態(tài)度等6方面的得分情況，并進(jìn)行治療前后比較。

1.3.3 不良反應(yīng) 每周1次檢查血、尿、便常規(guī)及肝、腎功能。

1.4 不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn) 按照WHO抗癌藥物毒性分級標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度［5］。

1.4.1 血液學(xué)分度標(biāo)準(zhǔn) 粒細(xì)胞(×109/L):0度＞2.0;I度1.9～1.5;II度1.4～1.0;III度0.9～0.5;IV度＜0.5。血小板(×109/L):0度＞10;I度99～75;II度74～50;III度49～25，IV度＜25。出血:0度無淤點(diǎn);I度輕度;II度出血;III度嚴(yán)重出血;IV度出血致衰竭。

1.4.2 胃腸道分度標(biāo)準(zhǔn) 惡心、嘔吐:0度無;I度惡心;II度暫時性嘔吐;III度嘔吐需治療;IV難控制的嘔吐。谷草轉(zhuǎn)氨酶/谷丙轉(zhuǎn)氨酶(SGOT/SGPT):0度＜1.25×N;I度1.26～2.5×N;II度2.6～5×N;III度5.1～10×N;IV度＞10×N。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 28例患者均完成治療觀察進(jìn)行療效評價，CR:1例;PR:9例;SD:15例;PD:3例;總有效率(CR+PR)為35.7%。

2.2 不良反應(yīng)

2.2.1 血液學(xué)毒性 0°18例;I度8;II度2例;III度0例;IV度0例。

2.2.2 胃腸道毒性 0°25例;I度3例;II度0例;III度0例;IV度0例;總發(fā)生率為46.3%。

2.2.3 治療前后對T細(xì)胞亞群影響比較 見表1。兩組比較，差異有顯著性(P＜0.05)。

2.2.4 兩組食欲、睡眠、日常生活、精神狀態(tài)及與人交往評分比較 見表2。患者治療后較治療前生活質(zhì)量均有明顯提高，食欲、睡眠、日常生活、精神狀態(tài)、與人交往及對治療的態(tài)度評分觀察組優(yōu)于對照組，兩組比較，差異有顯著性(P＜0.01)。

表1 治療前后對T細(xì)胞亞群影響比較()(%)

表1 治療前后對T細(xì)胞亞群影響比較()(%)

注:治療前與治療后比較，P＜0.05，差異有顯著性。

表2 治療前后食欲、睡眠、日常生活、精神狀態(tài)、與人交往、對治療態(tài)度

3 討論

紫杉醇是20世紀(jì)末開發(fā)的抗癌新藥，屬于廣譜抗腫瘤植物藥，是從短葉紫杉中提取或半合成的一種抗癌藥，通過促進(jìn)微管蛋白裝配成微管，同時抑制微管的解聚，引起微管束的排列異常、紡錘體失去功能，導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。可用于治療卵巢癌、乳腺癌、肺癌、食管癌、生殖組織腫瘤、子宮內(nèi)膜癌、淋巴瘤、膀胱癌等，對鉑類等已有抗藥性的頑固性卵巢癌亦有效。［3］骨髓抑制為其主要劑量限制性毒性，表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少及血小板降低，一般發(fā)生在用藥后8～10日。嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏發(fā)生率為47%，嚴(yán)重的血小板降低發(fā)生率為5%，貧血較常見。晚期多程化療后患者骨髓儲備能力降低，較易發(fā)生Ⅳ°骨髓抑制不能耐受治療。另外，由于紫杉醇難溶于水，目前臨床上用到的紫杉醇注射液是用聚氧乙烯蓖麻油和無水乙醇按一定比例制成的混合物作為溶媒，而聚氧乙烯蓖麻油是導(dǎo)致患者在給予紫杉醇時出現(xiàn)過敏的主要原因。為了減少過敏反應(yīng)的發(fā)生，臨床上在使用紫杉醇之前必須給予患者糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥物進(jìn)行預(yù)處理。但是這仍然無法避免過敏反應(yīng)的發(fā)生，而且這也在一定程度上限制了那些有糖尿病等基礎(chǔ)疾病的患者的使用。脂質(zhì)體是一種人工膜，主要由類脂質(zhì)和膽固醇組成，作為藥物載體是臨床應(yīng)用較早，發(fā)展最為成熟的一類新型制劑。利用脂質(zhì)體可以和細(xì)胞膜融合的特點(diǎn)，它可以將包載的藥物送入細(xì)胞內(nèi)部，從而在保留了藥物抗腫瘤活性的同時，還有減輕藥物的毒副反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)。脂質(zhì)體是磷脂雙分子層液晶膜形成的微囊泡，具有良好的靶向性、選擇性和通透性，作為抗腫瘤藥物載體具有以下優(yōu)點(diǎn):1)進(jìn)入體內(nèi)能被降解，免疫原性小。2)可以包埋轉(zhuǎn)運(yùn)水溶性和脂溶性藥物，并使藥物從脂質(zhì)體中緩慢釋放，從而使藥效持續(xù)時間增加。3)還可以通過細(xì)胞的內(nèi)吞和融合作用直接將藥物送人細(xì)胞內(nèi)，避免使用高濃度游離藥物從而降低不良反應(yīng)。紫杉醇脂質(zhì)體是把藥物包載在由膽固醇和類脂組成的脂質(zhì)體上，這不但保留了紫杉醇的抗瘤活性，而且明顯減少了嚴(yán)重過敏反應(yīng)的發(fā)生，也擴(kuò)大了其在臨床上的應(yīng)用范圍。

目前癌癥治療水平，只有部分能夠治愈，大多數(shù)患者要進(jìn)行癥狀緩解，而所有患者均需關(guān)懷和照顧，鑒于癌癥較難治愈，很難用治愈率來評價治療效果，生存率的作用也有限，因?yàn)橐黠@提高其生存時間非常困難，因此癌癥患者的生命質(zhì)量研究成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的主流［6］。近年來癌癥患者的QOL研究受到人們的廣泛關(guān)注，到2010年有關(guān)腫瘤領(lǐng)域QOL的文獻(xiàn)將超過3000篇［7］。本例說明白蛋白紫杉醇治療對紫衫類已產(chǎn)生耐藥的多線化療后晚期腫瘤患者療效確切，不良反應(yīng)發(fā)生率低并能明顯提高患者QOL。由于對腫瘤細(xì)胞增殖的有效抑制使患者的免疫功能較治療前明顯提高，既往已經(jīng)使用過紫衫類藥物出現(xiàn)耐藥患者仍有較好療效，可能主要與其制劑特點(diǎn)能大幅度提高每平米體表面積化療劑量相關(guān)，進(jìn)一步機(jī)制仍需探討。

［1］張偉東，苗樹軍.我國惡性腫瘤死亡率流行病學(xué)特征分析［J］.中國健康教育，2009，56

［2］楊孝來.紫杉醇與多烯紫杉醇［J］.實(shí)用藥物與臨床，2010，281

［3］孫燕.臨床腫瘤內(nèi)科使用手冊［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2008:147

［4］Liu ZH，Zeng CY.Analysis of 79 cases of allergic reactionsinduced by paclitaxel injection［J］.Chin JDrug Appl Monit，2010，7(2):100

［5］Zhao H，Kanda K.Translation and validation of the standard chineseversion of the EORTCQLQ-C30［J］.Qual LifeRes，2000，129

［6］潘玉芹，宋江艷，李惠萍.腫瘤化療患者生活質(zhì)量與應(yīng)對方式的調(diào)查分析［J］.安徽醫(yī)藥，2009，79

［7］羅健.癌癥患者生活質(zhì)量［J］.中華癌癥姑息醫(yī)學(xué)雜志，2002，187