恩替卡韋聯合復方丹參抗肝纖維化治療療效探討

孫德榮 陳繼旺 孫立秋

1.大慶市第二醫院感染科, 黑龍江大慶 163461； 2.哈爾濱醫科大學附屬第四醫院腎內科, 黑龍江哈爾濱 150086

人感染乙型肝炎病毒后，可產生多種不同結局，如無癥狀病毒攜帶、慢性肝炎、肝硬變、肝癌。慢性乙型肝炎治療的目標是清除或持續抑制乙肝病毒（HBV），減輕肝臟炎癥，預防肝纖維化、肝功能失代償、肝細胞性肝癌的發生，從而最終延長患者的生存期[1]。目前針對乙肝病毒感染尚無特異治療藥物，治療方案主要是抗病毒和抗纖維化治療，其中干擾素和核苷類似物為一線抗病毒治療藥物，其抗病毒治療效果以取得公認，但肝纖維化的治療卻缺少有效的治療藥物。臨床工作中發現，相同病毒基因型、相同臨床表現的人群，在抗病毒治療取得應答后，肝臟纖維化指標的改善卻不盡相同，同時慢性肝臟炎癥使肝組織的血液循環受炎癥的影響而不暢，導致肝細胞因缺乏營養而破壞，從而引起肝纖維組織增生。如果在抗病毒治療的基礎上，加用改善肝臟微循環的藥物，可能會對肝臟纖維化指標改善有所影響，延緩病情進展。恩替卡韋為具有強效抗乙型肝炎病毒(HBV)作用，且耐藥率低，是國內外慢性乙型肝炎(CHB)防治指南一致推薦的CHB抗病毒治療一線藥物之一，復方丹參片也具有明顯的活血化瘀，保護肝細胞膜的作用，該研究選擇2012年1月—2012年12月大慶市第二醫院門診及住院患者為研究對象，采用恩替卡韋聯合復方丹參片為治療方案，探討其對肝纖維化指標的影響。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇連續接受抗病毒治療的104 例慢性乙型肝炎患者作為研究對象。全部病例的臨床診斷均符合2010年《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標準[2]。病例隨機分為治療組和對照組。治療組54 例，其中男34 例，女20 例，年齡24～60 歲，平均(42.81±17.4)歲。對照組50 例，其中男30 例，女20 例，年齡22～59 歲，平均(41.31±15.4)歲。主要臨床表現為惡心、嘔吐、乏力、納差、腹脹、肝區不適。兩組在性別、年齡、臨床表現等方面差異無統計學意義(P>0.05)。肝纖維化指標(血清透明質酸HA、層粘連蛋白LN、Ⅳ型膠原Ⅳ-C、Ⅲ型前膠原PCⅢ)至少2 項升高。排除標準為妊娠期、哺乳期、失代償性肝硬化，無精神病史、癲癇、惡性腫瘤、有癥狀的心臟病，無吸毒或酗酒史等，研究得到醫院倫理委員會的批準。

1.2 治療方法

對照組：單一口服恩替卡韋0.5 mg、1 次/d，療程24 周；治療組：在對照組基礎上加服復方丹參片0.96 g，口服3 次/d，療程24周。

1.3 觀察指標及檢測方法

觀察惡心、嘔吐、乏力、納差、腹脹、肝區不適等癥狀、體征。每2～4 周檢測1 次。肝功能：丙氨酸氨基轉移酶(ALT)，門冬氨酸氨基轉移酶(AST)，谷氨酰轉移酶(GGT)。分別于治療前和治療24周后，放射免疫法各檢測1 次血清肝纖維化指標(LN，HA，Ⅳ-C、PCIII)(由羅氏Lightcycle 基因熒光定量分析儀檢測)。

1.4 統計方法

使用SPSS 13.0 軟件對研究數據進行統分析，計量資料以均數±標準差(±s)表示，采用t 檢驗，計數資料以例(%)表示，采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 兩組臨床癥狀、體征治療改善情況

兩組治療前癥狀、體征比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組均好轉，治療組較對照組差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組臨床癥狀、體征治療改善情況[n(%)]

2.2 兩組治療前后肝功能比較

兩組治療前肝功能指標水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組肝功能指標均降低，但治療組較對照組差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 治療前后兩組肝功能比較[（μg/L)，（±s）]

表2 治療前后兩組肝功能比較[（μg/L)，（±s）]

注：治療前后肝功能指標好轉兩組比較，P>0.05。

治療組對照組t P治療組對照組t P組別治療前治療后觀察時間123.4±41.4 116.2±39.4 0.142>0.05 36.5±11.4 37.4±10.5 0.145>0.05 ALT 110.4±28.4 110.6±27.5 0.156>0.05 58.3±13.6 40.0±9.6 0.134>0.05 180.5±74.2 190.4±78.6 0.189>0.05 60.4±21.3 61.6±11.3 0.178>0.05 AST GGT

2.3 兩組治療前后肝纖維化指標比較

兩組治療前肝纖維化指標比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組HA、LN、PCⅢ和Ⅳ-C 比較均顯著性下降，但治療組顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 治療前后兩組肝纖維化指標比較[（μg/L)，（±s）]

表3 治療前后兩組肝纖維化指標比較[（μg/L)，（±s）]

注：兩組治療前后肝纖維化指標好轉比較，P<0.05。

治療組對照組t P組別治療前治療后治療前治療后觀察時間281.±111.4 76.5±51.4 271.2±79.3 230.4±50.5 HA 138.6±38.1 66.3±18.6 148.6±77.5 110.6±23.6 3.852<0.05 LN 126.5±75.2 70.4±21.2 112.4±60.6 91.6±22.3 5.675<0.05 175.6±48.1 100.±32,.4 180.6±58.3 158.7±50.2 5.121<0.05Ⅳ-C PC-Ⅲ

3 討論

慢性乙型肝炎發展為肝硬化主要是乙肝病毒長期損害肝細胞，使肝纖維組織增生所致后一種不可逆轉的病變。其中肝星狀細胞(hepaticstellate cell，HSC)激活，活化的HSC 可促進細胞外基質的合成而導致肝纖維化是主要的致病機制。早期的肝纖維化是可逆的，后期假小葉形成則是不可逆的。所以對肝纖維化階段的治療是極其重要的，因此，在積極抗病毒治療同時，需聯合應用藥物修復肝細胞，減輕肝臟炎癥、抑制膠原纖維形成、促進膠原降解進行治療[2]。病人病情惡化是乙肝病毒在肝細胞內活躍復制與肝細胞損傷的結果,因此對于肝纖維化的患者抗病毒治療仍是重點，我國上市的抗病毒藥物主要有干擾素、拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋及替比夫定，經過臨床驗證，其中恩替卡韋抗病毒能力強、耐藥率低及不良反應少,但單用恩替卡韋抗肝纖維化作用仍有限,部分治療患者最終仍然發展為肝硬化，復方丹參在中藥中具有極好的改善肝臟微循環，臨床研究證實它也具有抗肝纖維化的作用,二者聯合應用在抗肝纖維化方面可能會顯示出一定的優勢。

該研究對104 例慢性乙肝肝纖維化的病人進行研究，在研究中發現：癥狀好轉（治療組∶對照組）：乏力(74.1%:76.0%）；惡心、嘔吐（92.3% ：92%)，腹脹（88.9%：84.0%）；肝區不適（79.6%：82.0%）；納差(96.3%：90.0%）。治療組在治療前（HA:281.3±111.4 ；LN: 138.6±38.1； Ⅳ-C:126.5±75.2；PC-Ⅲ:175.6±48.1）； 治療后(HA:76.5±51.4；LN：66.3±18.6； Ⅳ-C:70.4±21.2 ；PC-Ⅲ：100.5±32.4）.對照組病人在臨床癥狀與肝功能恢復上與治療組相對比，差異無統計學意義(P>0.05)，可以證實恩替卡韋在快速抑制病毒復制的同時能夠明顯的改善肝臟功能和臨床癥狀，但研究也發現，治療組54 例病人肝纖維化指標均明顯下降，而對照組50 例病人的肝纖維化指標的恢復上較治療組有一定差異，其中四項肝纖維化指標恢復幅度均低于治療組，二者比較差異有統計學意義(P>0.05)，似乎可以認為恩替卡韋聯合復方丹參對肝組織纖維化具有明顯的改善作用。

恩替卡韋是一種新型的核苷類抗病毒藥物，其作用機理是對乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用，通過與HBV 多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，起到抑制病毒復制的作用[3-7]。徐京杭[8]等對220 例HBeAg 陽性CHB 患者研究顯示，恩替卡韋與恩替卡韋分散片兩組患者的ALT 復常率均隨著療程延長而升高(P<0.05)，但兩組各時間點的ALT 復常率差異無統計學意義(P>0.05)，說明恩替卡韋具有明顯的肝功能復常作用，其220 例病人肝功均明顯恢復，該研究結果與之相似，104 例病人肝功也均明顯恢復，但是治療組與對照組之間的差異無統計學意義（P>0.05），同樣說明恩替卡韋具有明顯的肝功能復常作用。研究結果證實恩替卡韋聯合復方丹參片在恢復肝臟功能方面與單用恩替卡韋組差異無統計學意義（P>0.05），所以單純恢復肝臟功能可以不采用聯合治療的方案，但是該研究的病例樣本量不足，尚不能指導臨床具體的個性化治療的方案的制定。

血清肝纖維化指標可以在一定程度上反應肝組織肝纖維化程度，由于無創傷、檢測方便，目前是肝活檢以外對肝纖維化程度檢查的主要化驗指標，但是其受多種因素的影響，不能完全替代肝組織活檢。郭巧德等認為肝纖維化應是肝久病入絡，氣虛、血瘀、邪毒共同作用的結果。而復方丹參片具有理氣止痛、活血化瘀的功效，他們研究發現復方丹參在抗肝纖維化作用方面也有明顯的效果，認為復方丹參通過改善病變肝臟的微循環，增加肝細胞的血流灌注和供氧，從而能抑制成纖維細胞的形成與增殖，減少肝內膠原纖維沉積，有效阻止甚至逆轉肝纖維化[9]。該研究結果證實，54 例聯合治療的病人肝纖維化四項指標恢復的幅度明顯高于50 例單用恩替卡韋的病人，說明復方丹參在治療中起到了很大的作用，可以認為二者聯合應用是一種有效的治療方案。

該項研究仍有很多不足之處： 未對研究對象進行肝組織活檢和超聲檢查，從而使實驗的結果有一些不確定性，而且未將HBVDNA 載量作為觀察指標，使實驗數據不夠完善，并且一些臨床資料可能也不夠完善，導致選擇上的偏倚，對實驗結果造成影響，我們將在以后的實驗中將這些因素考慮進去，不斷完善。該研究對復方丹參抗肝纖維化的機制闡述不清，在將來的實驗中，我們還要對復方丹參抗肝纖維化的機制做進一步研究探討，從機理上闡述這種治療方案的可行性。

綜上，恩替卡韋聯合復方丹參片治療組在肝纖維化指標改善明顯優于單用恩替卡韋組，提示聯合用藥可以阻斷肝纖維化的形成與發展，具有一定的臨床實用價值，在以后的研究中，我們會進一步探討其作用機理，為結果的準確性提供理論依據，由于肝纖維化的防治是一個長期的過程，恩替卡韋聯合復方丹參片的遠期療效，尚需進行大樣本、更長療程的研究進一步闡明。

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