賴諾普利氫氯噻嗪片與賴諾普利聯合氫氯噻嗪片治療原發性高血壓239例對比觀察

西安交通大學醫學院第一附屬醫院心內科（西安710061） 郭黨社 雷新軍 王燕妮

高血壓是最常見的心血管疾病之一，也是最重要的心血管疾病危險因素［1］。目前，我國高血壓患病率呈增長趨勢，但高血壓的知曉率、治療率和控制率均很低，高血壓的防治仍面臨著巨大的挑戰［2］。2007版歐洲高血壓協會（ESH）／歐洲心臟病學會（ESC）高血壓治療指南指出：5種主要降壓藥物－噻嗪類利尿劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體阻滯劑（ARB）和β受體阻滯劑均可作為起始和維持藥物進行降壓治療，但聯合兩種藥物起始治療，可使患者血壓盡早達標，并降低心血管事件危險，應該作為降壓治療首選方法［3］。

賴諾普利是依那普利的賴氨酸衍生物，為第3代ACEI。氫氯噻嗪為噻嗪類利尿降壓藥，成本低廉，在臨床上被廣泛使用。浙江華海藥業股份有限公司在獲得臨床試驗批件（2004L00865）后，采用隨機、雙盲、多中心和陽性藥物平行對照的方法在5個臨床研究中心開展了本項研究。

資料與方法

1 病例選擇 18～70歲的輕、中度原發性高血壓患者（90mmHg≤平均坐位舒張壓≤109mmHg）和平均坐位收縮壓＜180mmHg，性別不限，均自愿簽署知情同意書。除外以下情況：妊娠或哺乳婦女；繼發性高血壓；高血壓合并腦血管意外、心絞痛、心肌梗死、心力衰竭、夾層動脈瘤及Ⅱ度以上房室傳導阻滯、病竇綜合征、惡性心律失常；甲狀腺和自身免疫性疾病；未控制的糖尿病（11．1mmol／L）；嚴重腎動脈狹窄；肝腎功能受損（AST、ALT大于正常值范圍上限兩倍，BUN、Cr大于正常值范圍上限1．5倍）；血容量偏低和電解質紊亂；影響藥物吸收的胃腸病變；交感神經切除；對賴諾普利、氫氯噻嗪及同類藥物過敏或不能耐受；3個月內參加過其他臨床試驗。

2 研究方法 本研究經西安交通大學醫學院第一附屬醫院倫理委員會批準，采用隨機、雙盲、多中心、平行對照的實驗設計，比較賴諾普利氫氯噻嗪片（10mg／6．25mg）與賴諾普利聯合氫氯噻嗪片（10mg＋6．25mg）治療輕、中度原發性高血壓的療效及安全性（SFDA臨床批件號：2004L00865）。入選患者首先經過兩周安慰劑清洗，95mmHg≤平均坐位舒張壓≤109mmHg和平均坐位收縮壓＜180mmHg者進入篩選期，給予賴諾普利10mg／d單藥治療4周；若血壓未控制，則進入隨機雙盲治療期，觀察組給予賴諾普利氫氯噻嗪片（10mg／6．25mg）對照組給予賴諾普利10mg＋氫氯噻嗪片6．25mg治療4周；4周后血壓得到控制者繼續原方案治療，否則劑量加倍，療程4周。在篩選及治療第0、4、6、8、10、12周末隨訪，測量心率、坐位及站位血壓，并記錄不良反應；篩選和治療第4、12周末還同時進行血、尿常規，血液生化及心電圖檢查。所有臨床研究用藥品均由浙江華海藥業股份有限公司生產：賴諾普利氫氯噻嗪片（10mg／6．25mg），批號：0512001；賴諾普利片（10mg），批號：060105；氫氯噻嗪片（6．25mg），批號：050803。上述藥物使用前均經過自檢和浙江省藥檢所檢驗合格。

3 血壓、心率測量 所有受試者均于晨8：00～9：00按統一的標準操作方案測量血壓。坐位血壓至少測定3次，每次間隔2min，3次舒張壓兩兩差值≤4mmHg，取其平均值作為療效指標；起立2min后測量1次站位血壓。在血壓測量之前分別測定坐位、站位心率30s。

4 療效評定［4］顯效：平均舒張壓下降≥10mmHg，并達到正常范圍；或平均舒張壓下降≤20mmHg。有效：平均舒張壓下降＜10mmHg，但已達到正常范圍；或平均舒張壓下降10～20mmHg；或平均收縮壓下30mmHg以上。無效：治療后血壓下降未達到上述標準者。

主要療效指標：治療8周時的平均診室坐位袖帶舒張壓較基線值的改變。次要療效指標：治療8周時的有效率；治療8周時的平均診室站位舒張壓和收縮壓及坐位收縮壓較基線值的改變；治療2、4、6周時的平均診室站位和坐位舒張壓和收縮壓較基線值的改變。

5 藥物的安全性評價 觀察患者服藥后的臨床表現，不良事件及血、尿常規，肝腎功和心電圖，以判斷藥物的安全性。

6 統計學處理 本研究采用Epi Data 2．0錄入數據，SAS8．1統計軟件包進行數據分析，主要療效指標采用FAS和PPS數據集分析，次要療效指標采用PPS數據集分析，安全性采用SS數據集分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用成組t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗；計數資料比較采用卡方檢驗、Fisher’s精確概率或CMH檢驗，本臨床試驗中非劣效檢驗采用單側檢驗，其他則采用雙側檢驗，以P＜0．05為有顯著性差異，P＜0．01為有極顯著性差異。

結 果

1 兩組患者基線特征比較 共入選輕、中度原發性高血壓患者239例，觀察組116例，對照組123例。其中，脫落16例（觀察組9例，對照組7例），脫落率6．7%；剔除3例（觀察組2例，對照組1例），剔除率1．3%，兩組間無顯著性差異（P＞0．05）。共有236例受試者（觀察組113例，對照組123例）可進行FAS分析，220例受試者（觀察組105例，對照組115例）可進行PPS分析，229例受試者（觀察組116例，對照組123例）可進行SS分析。兩組受試者在年齡、性別、身高、體重、生命體征及基線血壓方面均無顯著性差異（P＞0．05），具有可比性（詳見表1）。

表1 受試人群基本情況（±s）

表1 受試人群基本情況（±s）

Item 觀察組 對照組P 51．5±9．6 53．0±9．2 0．2278性別（男／女） 1．22／1 1．46／1 0．42869身高（cm） 167．4±8．2 167．5±7．9 0．9344體重（kg） 71．9±11．6 72．0±10．5 0．9035體溫（℃） 36．2±0．5 36．3±0．4 O．9283呼吸（bpm） 17．3±1．9 17．3±1．8 0．8829心率（bpm） 72．1±5．9 71．4±6．3 0．3622收縮壓坐位（mmHg）139．9±10．5 141．7±12．2 0．3927舒張壓站位（mmHg） 94．8±4．6 94．7±5．3 0．5720收縮壓坐位（mmHg）141．5±11．9 142．1±14．2 0．8405舒張壓站位（mmHg）年齡（歲）96．2±6．1 96．3±6．8 0．5718

2 兩組患者降壓療效對比 見附圖。使用試驗藥物賴諾普利氫氯噻嗪片（10mg／6．25mg）和對照藥物賴諾普利聯合氫氯噻嗪片（10mg＋6．25mg）治療輕、中度原發性高血壓患者2、4、6、8周后，兩組平均診室坐／站位袖帶舒張壓、收縮壓均較基線值顯著降低（P＜0．05），第8周時的有效率分別為83．8%和79．1%，表明兩組患者臨床療效確切，但兩組之間無顯著性差異（P＞0．05）。治療8周后，觀察組與對照組的平均坐位舒張壓較基線值分別下降（11．0±8．1mmHg）和（9．3±6．6mmHg），經方差分析顯示兩組患者血壓降幅差值有顯著性差異（P＜0．05），證明試驗藥物賴諾普利氫氯噻嗪片治療輕、中度原發性高血壓不劣于對照藥物賴諾普利聯合氫氯噻嗪片。

附圖 受試人群坐、站位舒張壓和收縮壓較基線值的改變（mmHg）

3 兩組患者用藥安全性比較 見表2。治療8周時，兩組患者生命體征較基線值無明顯差異（P＞0．05）；體格檢查中的一般情況及肺、腹部情況均正常，觀察組有3例出現心臟異常情況，但經較正卡方檢驗與對照組之間顯著性差異（P＝0．2711）；兩組在血、尿常規及血糖、血脂、電解質、血液生化和心電圖等指標方面經卡方檢驗、較正卡方檢驗和Fisher精確檢驗比較均無顯著性差異（P＞0．05）。

表2 兩組患者治療8周后的生命體征（±s）

表2 兩組患者治療8周后的生命體征（±s）

項目觀察組Baseline 8周P P對照組Baseline 8周P心率（bpm） 72．1±5．9 71．2±6．6 0．1524 71．4±6．3 71．1±6．9 0．2878 0．8136呼吸（bpm） 17．3±1．9 17．1±2．1 0．2916 17．3±1．8 17．2±2．1 0．6205 0．9948體溫（℃） 36．2±0．5 36．3±0．4 0．5817 36．3±0．4 36．1±1．0 0．3830 0．9099

4 兩組患者不良事件發生率比較 見表3。治療期間共發生不良事件82例次。其中觀察組38例次，對照組44例次，對照組有略高于觀察組的趨勢（P＞0．05）。與治療藥物相關的不良事件主要是咳嗽，觀察組27例，對照組29例，經卡方檢驗兩組間無顯著性差異（P＝0．9562）；其他不良事件則少見，發生率在2%以下，本研究無嚴重不良事件發生。

表3 不良事件與治療藥物的關系

討 論

目前，我國高血壓患者的血壓控制率僅為6．16%，而單藥治療有效率波動在30%～70%。2007版歐洲高血壓協會（ESH）／歐洲心臟病學會（ESC）高血壓治療指南指出［3］，給患者帶來保護作用的是血壓下降本身，而不是將哪類藥物作為起始治療；只要能將患者的血壓降至＜140／90mmHg，其保護作用就與藥物種類無關，因此推薦聯合治療作為降壓治療的首選方法，尤其對于心血管危險高的患者。起始治療采用兩種藥物聯合治療的益處如下［3，4］：①聯合治療時，兩種藥物均使用小劑量，避免了應用單藥全劑量時出現的不良反應；②對于血壓非常高的患者，聯合治療可以避免尋找有效單藥治療的徒勞，或減少器官損傷；③將兩種藥物制成一個藥片，簡化了治療并提高了患者對治療的依從性和持續性；④聯合兩種藥物起始治療，可使患者血壓盡早達標；⑤兩種藥物聯合治療的降壓效應大于兩藥降壓療效之和，并可通過不同的藥理作用相互中和或對抗不良反應，或通過減少劑量避免不良反應。

ACEI與噻嗪類利尿劑聯合應用可以優勢互補：ACEI降壓有效率約50%，與噻嗪類利尿劑組成復方后有效率可增加至85%，達到1＋1＞2的效果。賴諾普利是依那普利的賴氨酸衍生物，為第3代長效、高效ACEI，與氫氯噻嗪聯用不但降壓療效增加，靶器官保護作用增強，而且服用方便、價格便宜、依從性高，有助于提高降壓達標率和血壓控制率。賴諾普利氫氯噻嗪片由德國默克公司原研開發，但該類產品在中國輕、中度原發性高血壓人群中的療效和安全參數還不清楚。

在本研究中，239例輕、中度原發性高血壓患者進入隨機試驗，其中試驗組116例，對照組123例。治療2、4、6、8周后，觀察組和對照組平均診室坐／站位袖帶舒張壓、收縮壓均較基線值顯著降低，表明賴諾普利氫氯噻嗪片和賴諾普利聯合氫氯噻嗪片臨床療效確切。考慮中心、基線舒張壓和組別等因素的影響，采用協方差分析顯示，賴諾普利氫氯噻嗪片降壓療效顯著，治療8周末時坐位舒張壓降幅差值有顯著性差異，證明賴諾普利氫氯噻嗪片的療效不劣于對照藥物賴諾普利聯合氫氯噻嗪片。輕、中度原發性高血壓患者每日僅需口服1次賴諾普利氫氯噻嗪片，治療8周末的有效率可達83．8%，坐位舒張壓可下降11．0±8．1mmHg。

賴諾普利氫氯噻嗪片的不良事件發生率與賴諾普利聯合氫氯噻嗪片治療基本相同，最常見的不良反應為ACEI類藥物最常見的不良事件，即咳嗽。本研究未見賴諾普利氫氯噻嗪片對患者的血糖、血脂、肝腎功能等實驗室指標及生命體征、體格檢查結果有不良影響。

［1］ 趙 冬．加速我國高血壓防治指南制定的科學化進程［J］．中華內科雜志，2004，43（10）：723－725．

［2］ 中國高血壓防治指南修訂委員會．2004年中國高血壓防治指南（實用本）［J］．中華心血管病雜志，2004，32（12）：1060－1064．

［3］ 胡大一．2007年ESH／ESC高血壓治療指南－聯合治療是提高高血壓控制率的重要策略［J］．臨床薈萃，2007，22（23）：1673－1674．

［4］ 任秀琴．辨證論治老年原發性高血壓50例［J］．陜西中醫，2014，35（1）：43－44．