雙上肢受累平山病肌肉病理變化分析

李延紅 李 香 薛孟周 陳文武 李建章

1）河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院 開封 4750000 2）鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院 鄭州 450014

平山病（Hirayama Disease）又稱青年上肢遠(yuǎn)端肌萎縮（Juvenile Muscular Atrophy of Distal Upper Extremity），由日本學(xué)者平山惠造（Keizo Hirayama）于1959年首先報道，認(rèn)為平山病是一種良性自限性運動神經(jīng)元疾病，在臨床上與肌萎縮側(cè)索硬化、脊髓進行性肌萎縮表現(xiàn)相似但預(yù)后不同。本病好發(fā)于青年男性，男女之比約20∶1；散發(fā)起病多見；典型的平山病表現(xiàn)為青春早期隱襲起病的手及前臂遠(yuǎn)端肌肉無力，隨病變進展逐漸出現(xiàn)相應(yīng)肌群萎縮，多為單側(cè)損害，部分也可表現(xiàn)為不對稱雙側(cè)損害；多數(shù)病人有“寒冷麻痹”；手指伸展時可見束顫；受累肢體腱反射正常或偶見低下，患者通常無疼痛、麻木等感覺障礙；無錐體束征；無括約肌功能障礙；絕大多數(shù)患者在發(fā)病5a內(nèi)病情可自然中止，預(yù)后良好。隨著近年對該病臨床研究不斷深入，目前對其病因、發(fā)病機制的認(rèn)識以及治療處理方法均已有較大進展。本文結(jié)合我們所見的雙上肢受累平山病患者的肌肉病理變化并結(jié)合文獻(xiàn)分析對該病的肌肉病理變化特點、肌電圖特點、影像學(xué)特點、臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)、鑒別診斷及治療等進行了討論。

1 臨床資料

患者男，20歲，以“雙手力弱伴肌肉萎縮1.8a”為主訴于2013-12-10就診于河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院。患者于1.8a前無明顯誘因出現(xiàn)緩慢進行性加重的左手力弱，主要表現(xiàn)在握力差，提重物時較前費力，漸出現(xiàn)大小魚肌及骨間肌肌肉體積變小。并逐漸進展至前臂尺側(cè)肌肉體積變小，與人扳手腕時力量明顯較前減弱，8個月前可見左手及上臂有肉跳，同時出現(xiàn)右手握力差、肌肉萎縮、肉跳，逐漸向右上臂進展，雙手平舉時可見雙手及前臂肌肉細(xì)小肌束震顫，自訴遇涼水時肌無力癥狀加重。無下肢無力和萎縮表現(xiàn)，無構(gòu)音障礙，飲水嗆咳及吞咽困難，無家族史。體格檢查：神志清晰，思維敏捷，言語流利，顱神經(jīng)檢查未見異常。雙手伸直可見有細(xì)小肌束震顫，右手近端肌力IV級，左手近端肌力IV-級，雙手骨間肌、大小魚際肌明顯萎縮，雙側(cè)前臂尺側(cè)腕屈肌明顯萎縮，呈斜坡狀（如圖1），雙側(cè)肱三頭肌反射、橈骨膜反射（＋＋）。雙側(cè)霍夫曼征（-）。四肢肌張力正常，無感覺異常，雙下肢肌力正常，病理反射（-）。肌肉無壓痛。肌電圖：神經(jīng)源性損害，感覺傳導(dǎo)正常，以雙上肢為主。頸椎MRI：自然位，未見明顯異常。過曲位示：頸髓萎縮（C6-T1），硬膜囊向前移位，壓迫脊髓（見圖2）。對該患者在局麻下行右尺側(cè)腕屈肌開放式肌肉組織活檢，

結(jié)果示：正常肌纖維直徑20～90μm。可見大群萎縮肌纖維，范圍波及整個肌束。大量小圓狀萎縮肌纖維，直徑5～10μm，較多肥大肌纖維，直徑100～120μm。未見壞死肌纖維，未發(fā)現(xiàn)炎性細(xì)胞浸潤。未見嗜酸性高收縮肌纖維。可見肌纖維核內(nèi)移改變，可見數(shù)個分葉狀肌纖維。未發(fā)現(xiàn)環(huán)狀以及渦旋狀改變肌纖維。未見肌纖維內(nèi)空泡形成。小血管壁結(jié)構(gòu)正常，血管周圍未見炎性細(xì)胞浸潤以及出現(xiàn)異常物質(zhì)沉積（見圖3）。在MGT染色下未見典型及不典型RRF。ORO染色未見肌纖維脂肪滴異常增多，未見血管壁脂肪滴增多。PAS染色肌纖維未見糖原沉積。肌肉酶組織化學(xué)檢查：在NADH-TR染色可見酶活性呈片狀缺失。SDH染色未見肌纖維深染。未見COX陰性肌纖維。免疫組織化學(xué)染色Dysferlin、Dystraphin細(xì)胞膜均勻著色（如圖4）。診斷：平山病。

圖1 可見雙側(cè)骨間肌、大小魚肌萎縮，雙側(cè)上臂尺側(cè)腕屈肌呈斜坡樣萎縮

圖2 自然位脊髓未見明顯異常，過曲位可見頸髓前移，不同程度的低位頸髓（C4～7）萎縮變細(xì)，硬脊膜后壁前移，硬脊膜外間歇增寬

圖3 3A10×HE染色顯示可見大群萎縮肌纖維（紅箭頭所示），范圍波及整個肌束。3B40×HE可見較多肥大肌纖維（綠箭頭所示）。3C、3D為兩位確診的ALS肱三頭肌10×HE染色，顯示多個散在的小角狀萎縮肌纖維（黑箭頭所示）

圖4 4A40×MGT染色下未見典型及不典型RRF。4B40×ORO染色未見肌纖維脂肪滴異常增多，未見血管壁脂肪滴增多。4C肌細(xì)胞膜上dystraphin均勻表達(dá)，排除肌營養(yǎng)不良。4D肌細(xì)胞膜上dysferlin均勻表達(dá)排除遠(yuǎn)端型肌營養(yǎng)不良

2 討論

1959 年日本平山惠造首先報道青少年上肢遠(yuǎn)端肌肉萎縮1例，后稱平山病［1］。平山病為青春期隱襲起病，出現(xiàn)一側(cè)上肢遠(yuǎn)端的手及前臂肌肉無力，逐漸出現(xiàn)相應(yīng)肌群萎縮，亦可見累及對側(cè)上肢遠(yuǎn)端，多不對稱。又稱青少年不對稱節(jié)段性脊髓型肌肉萎縮癥［2］；單肢萎縮癥［3］。后相續(xù)報道，但累及雙側(cè)的病例鮮有報道。

2.1 發(fā)病機制 目前不很明確，可能與下述因素有關(guān)。Kikuchi等認(rèn)為屈頸時硬膜囊后壁被拉緊移位前移，無彈性的硬脊膜對脊髓限制性的壓迫造成血液循環(huán)障礙，使脊髓前角缺血缺氧發(fā)生不對稱性變性［4］；此病好發(fā)于15～25歲青年，3～5a病程停止進展，考慮在青春期快速生長存在著發(fā)育不平衡，可能是發(fā)病的另一要素［5］；日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)平山病患者多有過敏或變態(tài)反應(yīng)異常的家族史，且血中的IgE水平與疾病嚴(yán)重程度正相關(guān)［6］。另有學(xué)者在患者外周血單個核細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)IFN-γ、IL-4、CD4、T細(xì)胞，考慮平山病存在Th1向Th2細(xì)胞漂移的現(xiàn)象［7］。有2例平山病合并過敏性疾病的患者行血漿置換治療后，患者自覺癥狀、肌電圖及血IgG水平均有改善［8］。提示免疫異常可能參與了平山病的發(fā)生發(fā)展。通過對有家族史的平山病兄弟的基因組進行檢測，發(fā)現(xiàn)天門冬氨酸取代丙氨酸可能是平山病發(fā)生的誘因。

2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 青春期隱襲起病，男性多見；局限于一側(cè)上肢遠(yuǎn)端手肌無力及萎縮，逐漸累及前臂尺側(cè)，肱橈肌多不受累；手肌輕及中度無力，遇冷后肌無力加重，手指伸展時出現(xiàn)細(xì)小不規(guī)則的震顫；癥狀多為一側(cè)上肢或以一側(cè)明顯；無感覺障礙；5a內(nèi)病情停止進展；肌電圖顯示萎縮肌肉呈神經(jīng)源性損害，周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常。頸椎磁共振正常位顯示正常，過曲位顯示硬膜囊向前移位拉緊，使頸髓前后徑變扁平［9］。但也有報道，平山病伴有肢體麻木的病例［10］。

2.3 肌肉病理特點 平山病肌萎縮分布極其不均，可一處損害較重，而相鄰的肌纖維正常，可見大片群化現(xiàn)象，群化者80%，靶纖維少見，代償性肥大多見，可繼發(fā)肌病樣改變：核內(nèi)移、肌纖維斷裂或渦旋纖維。主要與運動神經(jīng)元病相鑒別。運動神經(jīng)元病的肌肉近端與遠(yuǎn)端肌肉均受累，肌纖維萎縮較彌散，群化現(xiàn)象小于50%，為小片的無效群化，靶纖維多見，代償性肥大極少見，如果有，則肥大程度較輕。上述損害表示平山病脊髓損害局限，鄰近健康神經(jīng)元可代償來支配受損肌纖維，平山病發(fā)展較局限且有自限性，運動神經(jīng)元病呈惡性進展。

2.4 肌電圖特點 主要為受累肌肉MUP嚴(yán)重減少，有纖顫和束顫電位。多相波增多，隨意收縮可見巨大電位。神經(jīng)傳導(dǎo)速度測定均在正常范圍［11］。平山病患者肌肉無力、萎縮較為嚴(yán)重時，CAMP波幅下降明顯。MCV出現(xiàn)異常主要是長期肌肉萎縮引起神經(jīng)營養(yǎng)障礙，慢性失用而引起神經(jīng)軸索損害［12］。本病感覺傳導(dǎo)速度正常，說明感覺神經(jīng)支配區(qū)完好。F波潛伏期延長，可見神經(jīng)近端段的功能受損。F波出現(xiàn)率異常反映平山病患者運動神經(jīng)元興奮下降［13］。

2.5 影像學(xué)特點 有學(xué)者提出平山病是與頸椎彎曲有關(guān)的頸部脊髓病［14］。不對稱的脊髓壓迫多在C7-T1［15］，自然體位MRI約49%的患者顯示下頸髓變扁，部分可見脊髓前角異常T2WI高信號，51%的患者自然體位MRI未見異常；屈頸位MRI檢查中87%的患者出現(xiàn)下頸髓前移變扁及脊膜后月牙狀異常信號的特征性改變。病史大于10年的非進展期的13%患者不出現(xiàn)上述改變。

2.6 鑒別診斷 主要與運動神經(jīng)元病鑒別。很多學(xué)者將平山病歸為運動神經(jīng)元病“變異型”，但平山病患者肌萎縮界限明顯，脊髓節(jié)段受損較短，肌萎縮僅累及前臂遠(yuǎn)端，多不對稱，尺側(cè)明顯，前臂呈斜坡狀改變。運動神經(jīng)元病脊髓節(jié)段受損廣泛，肌萎縮程度嚴(yán)重而彌漫，可有舌肌震顫及萎縮，逐漸向上發(fā)展累及肢體近端肌肉及肢帶肌乃至呼吸肌及全身肌肉，兩者預(yù)后截然不同，平山病有自限性，病情平穩(wěn)，病變1～5a后停止發(fā)展［16］。運動神經(jīng)元病病情持續(xù)進展，且進行性加重，預(yù)后極差。平山病需取受累手肌同一節(jié)段的肌肉，如尺側(cè)腕屈肌才能見神經(jīng)源性肌萎縮，運動神經(jīng)元病取上肢近端或遠(yuǎn)端（如三角肌）肌活檢均可見神經(jīng)源性肌萎縮。肌電圖示較廣泛的脊髓前角細(xì)胞損害；而平山病為發(fā)病3～5a內(nèi)就會達(dá)到基本穩(wěn)定；無錐體束損害，肌電圖脊髓前角損害僅限于頸段。平山病患者的頸髓過曲位磁共振顯示，下頸段頸髓萎縮，軸位變扁，屈頸位更明顯［17］。

2.7 治療 早期診斷，早期治療是關(guān)鍵，注意頸部姿勢，避免頸部彎曲，佩戴合適的頸托是治療的關(guān)鍵。可采取頸椎減壓術(shù)緩解硬脊膜對脊髓的壓迫，為緩解疾病進展的有效措施［18］。

現(xiàn)有病例中以單側(cè)上肢受累多見，報道雙側(cè)上肢均勻受累的病例較少，而且病理上有特征性改變的報道更少，對于可疑平山病的患者行患肢尺側(cè)腕屈肌肌肉活檢，同時行患肢肱三頭肌活檢作對比更有意義，可鑒別運動神經(jīng)元病及遠(yuǎn)端型肌營養(yǎng)不良。

［1］Hirayama K，Toyokura Y，Tsubaki T.Juvenile muscular atrophy of unilateral upper extremity：a new clinical entity［J］.Psychiatr Neurol Jpn，1959，61：2 190-2 197.

［2］Pradhan S，Gupta RK.Magnetic resonance imaging in juvenile asymmetric segmental spinal muscular atrophy［J］.J Neurol Sci，1997，146：133-138.

［3］Kwon O，Kim M，Lee KW.A Korean case of juvenile muscular atrophy of distal upper extremity（Hirayama disease）with dynamic cervical cord compression［J］.J Korean Med Sci，2004，9：768-771.

［4］Kikuchi S，Tashiro K，Kitagawa K，et al.A mechanism of juvenile muscular atrophy localized in the hand and forearm（Hirayama＇s disease）：flexion myelopathy with tight dural canal in flexion［J］.Rinsho Shinkeigaku，1987，27：412-419.

［5］Hirayama K，Tokumaru Y.Cervical dural sac and spinal cord in juvenile muscular atrophy of distal upper extremity［J］.Neurology，2000，54：1 922-1 926.

［6］Kira J，Ochi H.Juvenile muscul atrophy of the distal upper limb Hirayama disease）associated atopy［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2000，54：1 922-1 926.

［7］Osoegawa M，Ochi H，Mei FJ，et al.Th2shift in juvenile muscular atrophy of distal upper extremity：a combined allergological and flow eytometric analysis［J］.J Neurol Sei，2005，228（l）：87-92.

［8］Oehi H，Murai H，Osoegawa M.Juvenile muscular atrophy of distalupper extremity associated with airway allergy：two cases successfully treated by Plasma exchange［J］.J Neurol Sci，2003，206（l）：109-114.

［9］李作漢，張平.神經(jīng)肌肉疾病的臨床與病理［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：139-142.

［10］Jacqueline Ching Man Sitt，Eva Lai Wah Fung，Edmund Hok-Yuen Yuen，et al.Hirayama disease in a 17-year-old Chinese man［J］.Singapore Med J，2013，12（31）：1-9.

［11］李作漢，張平，陳治，等.青年上肢遠(yuǎn)端肌萎縮癥臨床、肌電圖及肌肉病理的研究［J］.中華神經(jīng)精神雜志，1993，27：131-134.

［12］徐迎性，鄭菊陽，張朔，等.平山病神經(jīng)電生理學(xué)研究［J］.中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2008，8：314-317.

［13］袁端華，李清華，魯建華.平山病的臨床與神經(jīng)電生理學(xué)特點分析［J］.臨床神經(jīng)電生理雜志，2009，18：303-305.

［14］Chen CJ，Chen CM，Wu CL，et al.Hirayama disease：MR diagnosis［J］.AJNR Am J Neuroradio，1998，19：365-368.

［15］Tashiro K，Kikuchi S，Itoyama Y，et al.Nationwide survey of juvenile muscular atrophy of distal upper extremity（Hirayama disease）in Japan［J］.Amyotroph Lateral Scler，2006，7：38-45.

［16］Toma S，Shiozawa Z.Amyotrophic cervical myelopathy in adolescence［J］.Neurol Neurosurg Psyehiatry，1995，58（1）：56-64.

［17］Lin MS，Kung WM，Chiu WT，et al.Hirayama disease［J］.Neurosurg Spine，2010，12：629-634.

［18］Lu F，Wang H，Jiang J，et al.Efficacy of anterior cervical decompression and fusion procedures for monomelic amyotrophy treatment：aprospective randomized controlled trial：clinical article［J］.J Neurosurg Spine，2013，19（4）：412-419.