參附注射液對(duì)食管癌根治術(shù)單肺通氣后炎癥反應(yīng)的影響*

王茂華 段曉霞 劉雪茹

（瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院麻醉科 四川瀘州646000）

食管癌手術(shù)中常規(guī)會(huì)實(shí)施單肺通氣以方便手術(shù)操作。肺部并發(fā)癥是食道癌根治術(shù)后主要的并發(fā)癥，也是造成食道癌手術(shù)圍術(shù)期死亡率高的主要原因。食道癌根治術(shù)中單肺通氣時(shí)，氣道壓力增高、潮氣量過(guò)大等肺機(jī)械性刺激可激活肺泡巨噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞，激活炎癥介質(zhì)；而隨后的肺復(fù)張則進(jìn)一步引發(fā)炎癥介質(zhì)釋放，導(dǎo)致肺損傷[1]。參附注射液主要由中藥人參、附片提取物組成，其主要有效成分為人參皂甙以及烏頭類(lèi)生物堿。人參皂苷有改善微循環(huán)、減輕炎癥反應(yīng)的作用。本研究采用預(yù)注參附注射液進(jìn)行干預(yù)，觀(guān)察其對(duì)食道癌根治術(shù)患者單肺通氣后肺組織損傷的影響，探討其肺功能保護(hù)作用。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 對(duì)象與方法

1.1 一般資料 本試驗(yàn)經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)審批同意，參與試驗(yàn)的每位患者均簽署了臨床試驗(yàn)知情同意書(shū)。研究對(duì)象為擬行擇期食管癌手術(shù)的患者60例，每組30例。ASAⅡ～Ⅲ級(jí)，腫瘤未見(jiàn)其他器官轉(zhuǎn)移，肺、肝、腎功能均未見(jiàn)異常。年齡45～70歲，體重46～70 kg，隨機(jī)分為參附組和對(duì)照組，兩組年齡、性別、病程和術(shù)式的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 圍術(shù)期管理 所有患者均采用標(biāo)準(zhǔn)化的麻醉流程，并由同一經(jīng)驗(yàn)豐富的外科團(tuán)隊(duì)施行食管病變切除及食管重建術(shù)。術(shù)前10 min靜脈推注長(zhǎng)托寧0.01 mg/kg。入室后開(kāi)放靜脈通道，常規(guī)心電監(jiān)護(hù)，并行橈動(dòng)脈穿刺置管監(jiān)測(cè)術(shù)中有創(chuàng)動(dòng)脈壓及術(shù)中采血。麻醉誘導(dǎo)及維持：依次靜脈注射咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg、芬太尼 3 μg/kg、丙泊酚 2 mg/kg、順苯磺酸阿曲庫(kù)銨0.15 mg/kg行麻醉誘導(dǎo)。靶控輸注瑞芬太尼0.1～0.2 μg/（kg·min），丙泊酚4～12 mg/（kg·h）維持麻醉，術(shù)中間斷推注芬太尼維持鎮(zhèn)痛以及順苯磺酸阿曲庫(kù)銨維持肌松。術(shù)中液體維持速度：10 mL/（kg·h），晶體液（乳酸林格氏液）:膠體液（菲克血濃）以2:1的比例輸入。根據(jù)手術(shù)方式、患者性別、體型選擇左側(cè)或右側(cè)Fr 35～39雙腔支氣管導(dǎo)管，行雙腔支氣管導(dǎo)管插管[2]。經(jīng)聽(tīng)診雙肺呼吸音并且左右肺分隔好，纖維支氣管鏡檢查雙腔管位置良好后，固定導(dǎo)管，接呼吸機(jī)行機(jī)械通氣，側(cè)臥位后再次確認(rèn)導(dǎo)管位置。呼吸機(jī)工作參數(shù)設(shè)置：吸入氧濃度（FiO2）0.8，雙肺通氣潮氣量（VT）9 mL/kg，單肺通氣潮氣量7 mL/kg。術(shù)中調(diào)整呼吸頻率以維持動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）35～45 mmHg。開(kāi)胸后開(kāi)始單肺通氣，關(guān)胸時(shí)恢復(fù)雙肺通氣。

1.3 干預(yù)方法 參附組麻醉誘導(dǎo)后以1 mL/kg劑量靜脈滴注參附注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字Z51021920，有效成分含量：人參皂甙＞0.8 mg/mL，烏頭堿＜0.1 mg/mL，每毫升注射液相當(dāng)于生藥：紅參0.1 g，附片0.2 g），對(duì)照組滴注等量生理鹽水。

1.4 標(biāo)本采集與檢測(cè) 分別于單肺通氣前、單肺通氣1 h、恢復(fù)雙肺通氣3 h后取橈動(dòng)脈血8 mL，在4℃條件下以1 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心15 min。取上層血漿于-80℃超低溫冰箱保存。全部樣本留齊后批量測(cè)定動(dòng)脈血中白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子 α（TNF-α）的水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 MAP、HR采用重復(fù)測(cè)量的方差分析，炎癥因子的組間比較采用單因素方差分析（one-way ANOVA），同時(shí)，以最小顯著性差異法（Least-Significant Difference，LSD） 進(jìn)行進(jìn)一步分析。率的比較用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料的比較用Kruskal Wallis檢驗(yàn)。所有數(shù)據(jù)均采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 兩組年齡、性別、體重指數(shù)、吸煙與否、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中失血、輸液量等基礎(chǔ)值無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較 （±S） 例

表1 兩組一般資料比較 （±S） 例

組別 n 年齡(歲) 男 女 BMI(kg/m2) 吸煙 手術(shù)時(shí)間(min) 圍術(shù)期失血量(mL) 術(shù)中輸液量(mL)對(duì)照組參附組30 30 59.3±9.3 60.4±7.2 27 25 3 5 21.2±2.2 22.0±2.3 14 16 231±62 245±53 258±74 267±78 3 239±96 3 337±102

2.2 血漿IL-6、IL-8和TNF-α濃度變化 各指標(biāo)在整個(gè)手術(shù)過(guò)程呈現(xiàn)進(jìn)行性上升的趨勢(shì)，其中IL-6、IL-8及TNF-α在單肺通氣1 h后的變化與麻醉誘導(dǎo)后比較，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者血漿IL-6、IL-8和TNF-α手術(shù)過(guò)程中均呈上升趨勢(shì)，但參附組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 不同時(shí)間點(diǎn)血漿IL-6、IL-8及TNF-α濃度比較 （±S） pg/mL

表2 不同時(shí)間點(diǎn)血漿IL-6、IL-8及TNF-α濃度比較 （±S） pg/mL

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05。

指標(biāo) 組別 T0 T1 T2 IL-6 IL-8 TNF-α對(duì)照組參附組對(duì)照組參附組對(duì)照組參附組12.5±6.9 13.6±4.2 8.5±4.1 10.6±3.9 1.5±0.9 1.6±1.2 33.3±8.3 29.8±5.4 19.3±7.6 15.7±3.9 12.4±4.1 7.3±2.9*57.4±11.9 39.8±7.6*34.6±10.4 28.5±9.4*14.5±4.3 9.4±3.7*

3 討論

單肺通氣期間，多種機(jī)制可激活機(jī)體炎癥反應(yīng)，包括手術(shù)操作的機(jī)械刺激、OLV導(dǎo)致的肺塌陷及隨后的肺復(fù)張、高濃度氧氣以及通氣時(shí)的氣壓傷等[3]。其中，OLV導(dǎo)致的肺塌陷及隨后的肺復(fù)張均可造成肺損傷。有研究表明，促炎細(xì)胞因子增加與食道癌術(shù)后并發(fā)癥比如急性呼吸窘迫綜合征發(fā)生有相關(guān)性[4]。IL-6因其半衰期長(zhǎng)，血液中濃度易于檢測(cè)，因而一直是手術(shù)相關(guān)損傷的一個(gè)指標(biāo)[5]。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，IL-6與呼吸機(jī)相關(guān)肺損傷有明顯的相關(guān)性，IL-6常常被選為圍術(shù)期炎癥反應(yīng)的較可靠的指標(biāo)[4]。TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8 等炎癥因子在單肺通氣所致的炎癥反應(yīng)的啟動(dòng)和發(fā)展中也起了重要作用[6]。有臨床研究證實(shí)，IL-6和IL-8水平與術(shù)后急性肺損傷程度呈正相關(guān)[7]。與之前研究結(jié)果一致，本試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，單肺通氣引發(fā)了炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為單肺通氣以及恢復(fù)雙肺通氣后白介素-6和白介素-8以及TNF-α水平的顯著增加。而手術(shù)開(kāi)始前預(yù)注參附降低了血漿IL-6、IL-8以及TNF-α水平。

參附注射液作為一種中藥制劑，其主要有效成分為人參皂甙以及烏頭類(lèi)生物堿。有研究報(bào)道參附注射液中的人參皂甙可以抑制黃嘌呤氧化酶，清除氧自由基，抑制機(jī)體促炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-6、IL-8的生成和釋放，減輕炎性反應(yīng)。同時(shí)，人參皂甙可以通過(guò)抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-κb活性，下調(diào)炎癥因子的釋放。本研究中，單肺通氣以及肺復(fù)張后炎癥因子IL-6、IL-8以及TNF-α水平均明顯上升，與對(duì)照組相比，單肺通氣前預(yù)注參附注射液降低了炎癥因子水平，減輕了肺損傷。

本研究采用預(yù)注參附注射液的方法，即在炎癥反應(yīng)之前就進(jìn)行干預(yù)，旨在于機(jī)體受侵襲前抑制炎性介質(zhì)的過(guò)度釋放，減輕炎癥反應(yīng)。在參附組以及對(duì)照組，單肺通氣時(shí)以及肺復(fù)張后均觀(guān)察到血漿TNF-α、IL-6、IL-8水平升高，提示單肺通氣及肺復(fù)張是炎癥反應(yīng)的原因。與對(duì)照組相比，參附組的TNF-α、IL-6、IL-8明顯低于對(duì)照組，提示預(yù)注參附注射液干預(yù)，可抑制單肺通氣開(kāi)胸側(cè)肺萎陷時(shí)的炎性介質(zhì)過(guò)度釋放，降低炎癥反應(yīng)的病理過(guò)程，使炎癥反應(yīng)程度減輕。參附注射液通過(guò)對(duì)單肺通氣后炎性反應(yīng)的調(diào)控，從而減輕致炎因子對(duì)肺的損傷，達(dá)到對(duì)肺組織的保護(hù)作用。參附注射液對(duì)于食道癌根治術(shù)后患者死亡率的影響是我們下一步的研究計(jì)劃，目前正在大樣本研究中。

[1]Almakadma YS,Riad TH,Ayad II,et al.Duration of one-lung ventilation stage, POSSUM value and the quality of post-operative analgesia significantly affect survival and length of stay on intensive care unit of patients undergoing two-stage esophagectomy[J].Saudi J Anaesth,2013,7(3):238-243

[2]Abe T,Oka M,Tangoku A,et al.Interleukin-6 production in lung tissue after transthoracic esophagectomy[J].J Am Coll Surg,2001,192(3):322-329

[3]Tsukada K,Hasegawa T,Miyazaki T,et al.Predictive value of interleukin-8 and granulocyte elastase in pulmonary complication after esophagectomy[J].Am J Surg,2001,181(2):167-171

[4]Yamada T,Hisanaga M,Nakajima Y,et al.Serum interleukin-6,interleukin-8, hepatocyte growth factor, and nitric oxide changes during thoracic surgery[J].World J Surg,1998,22(8):783-790

[5]Dreyfuss D,Rouby JJ.Mechanical ventilation-induced lung release of cytokines:a key for the future or pandora's box[J]?Anesthesiology,2004,101(1):1-3

[6]Komatsu Y,Yamamoto H,Tsushima K,et al.Increased interleukin-8 in epithelial lining fluid of collapsed lungs during one-lung ventilation for thoracotomy[J].Inflammation,2012,35(6):1 844-1 850

[7]Raymondos K,Martin MU,Schmudlach T,et al.Early alveolar and systemic mediator release in patients at different risks for ARDS after multiple trauma[J].Injury,2012,43(2):189-195