米力農聯合丹參多酚酸鹽治療AECOPD合并肺動脈高壓的臨床療效觀察

王麗珍 王燕 江小運 顏文森 王鈞

臨床研究論著

米力農聯合丹參多酚酸鹽治療AECOPD合并肺動脈高壓的臨床療效觀察

王麗珍 王燕 江小運 顏文森 王鈞

目的 觀察米力農聯合丹參多酚酸鹽治療慢性阻塞性肺病急性加重期（AECOPD）合并肺動脈高壓（PH）的療效。方法納入60例AECOPD合并PH患者，隨機分為治療組、對照組，每組各30例。治療組予米力農50 mg加入生理鹽水50 m1每日1次持續靜脈泵入、丹參多酚酸鹽0.2 g加入生理鹽水250 ml每日1次靜脈滴注，對照組予丹參多酚酸鹽0.2 g加入生理鹽水250 ml每日1次靜脈滴注，2組均以10 d為1個療程。觀察治療前、后2組患者的生命體征、動脈血氣分析、纖維蛋白原（Fg）、D-二聚體、6 min步行試驗（6MWT）、肺動脈壓力等指標，評價療效。結果治療后，2組AECOPD合并PH患者的心功能及肺動脈壓力均明顯改善，治療組總有效率97%，優于對照組的63%（P＜0.01）；2組AECOPD合并PH患者的6MWT均比治療前增加、D-二聚體和Fg水平均比治療前下降（P均＜0.01），治療組6MWT比對照組明顯延長、D-二聚體和Fg水平比對照組明顯下降（P均＜0.05）。2組患者在用藥過程中均未出現低血壓、心律失常等明顯不良反應。結論米力農聯合丹參多酚酸鹽對AECOPD合并肺動脈高壓療效良好，安全性良好。

米力農；丹參多酚酸鹽；慢性阻塞性肺疾病；肺動脈高壓

COPD是呼吸內科的常見病、多發病，肺動脈高壓（PH）是COPD的嚴重并發癥，對患者預后影響較大。目前，對于COPD急性加重期（AECOPD）合并PH的藥物治療臨床研究不多。為此，本研究選擇米力農聯合丹參多酚酸鹽治療AECOPD合并PH患者，探討該2種藥物聯合應用在治療AECOPD合并PH的價值，現報告如下。

對象與方法

一、研究對象

2012年至2015年我科收治的60例AECOPD合并PH住院患者，均符合2007年中華醫學會制定的《COPD診治指南》相關診斷標準，即均為AECOPD且具有頸靜脈怒張、雙下肢水腫等右側心力衰竭體征，心功能Ⅲ～Ⅳ級，mPAP＞20 mm Hg （1 mm Hg＝0.133 kPa）。排除合并其他嚴重基礎疾病者、具有試驗藥物禁忌證者、肢體殘疾或有精神障礙者。采用隨機數字表法將60例患者隨機分為2組，每組各30例。治療組中，男22例，女8例，年齡53～80歲、中位年齡67歲；mPAP＞35 mm Hg（重度PH）13例，mPAP 21～35 mm Hg 17例；心功能Ⅲ級22例，心功能Ⅳ級8例。對照組中，男22例，女8例，年齡60～84歲、中位年齡69歲；mPAP＞35 mm Hg 12例，mPAP 21～35 mm Hg 18例；心功能Ⅲ級23例，心功能Ⅳ級7例。2組患者的性別構成、年齡、病情比較差異無統計學意義（P均＞0.05）。本研究經醫院倫理委員會批準，入組患者均已簽署知情同意書。

二、治療方法

2組患者均給予持續低流量吸氧、積極抗感染、止咳、祛痰、舒張氣道、糾正水電解質及酸堿平衡紊亂、治療并發癥等。對照組予丹參多酚酸鹽0.2 g加入生理鹽水250 ml靜脈滴注，每日1次。治療組則在對照組基礎上加予米力農50 mg加入生理鹽水50 ml持續靜脈泵注，每日1次。2組均以10 d為1個療程。

三、觀察內容

觀察患者咳嗽頻率、運動后呼吸困難情況、血壓，檢測血生化、D二聚體、纖維蛋白原（Fg）、肝腎功能，采用UCG進行心功能分級及估測肺動脈壓，行肺通氣功能檢查以及6 min步行試驗（6MWT），記錄藥物不良反應。

四、療效評定標準

于治療1個療程后，根據衛生部頒布的《新藥臨床指導原則》標準評定療效，分為：①顯效，指患者咳嗽、紫紺、胸悶、心悸及雙下肢水腫基本消失，活動后呼吸困難明顯改善，臥位時頸靜脈怒張基本消失，心功能提高2級，mPAP下降＞10 mm Hg；②有效，指上述癥狀、體征有不同程度好轉，但未達顯效標準，心功能提高1級，mPAP下降＞5 mm Hg；③無效，指上述癥狀、體征、心功能評級與治療前相比沒有變化，mPAP下降≤5 mm Hg。總有效例數為顯效與有效例數之和。

五、統計學處理

結 果

一、2組AECOPD合并PH患者的療效比較

治療后，2組AECOPD合并PH患者的心功能及肺動脈壓力明顯改善，其中治療組的總有效率明顯優于對照組（P＜0.01），見表1。

表1 2組AECOPD合并PH患者的療效比較例（%）

二、治療前后2組AECOPD合并PH患者的6MWT結果比較

治療后，2組AECOPD合并PH患者的6MWT均比治療前增加（P均＜0.01），治療組6MWT比對照組明顯延長（P＜0.05），見表2。

三、治療前后2組AECOPD合并PH患者的D-二聚體、Fg水平比較

治療后，2組AECOPD合并PH患者的D-二聚體和Fg水平均比治療前下降（P均＜0.05），治療組D-二聚體和Fg均低于對照組（P均＜0.05），見表3。

表2 治療前后2組AECOPD合并PH患者的6MWT結果的比較（±s）

表2 治療前后2組AECOPD合并PH患者的6MWT結果的比較（±s）

組 別例數治療前6MWT距離（m）治療后6MWT距離（m）t值P值30137±54257±677.665＜0.001對照組30137±50215±575.683＜0.001 t值0.0102.602 P值治療組0.9920.012

表3 治療前后2組AECOPD合并PH患者的D-二聚體、Fg水平比較（±s）

表3 治療前后2組AECOPD合并PH患者的D-二聚體、Fg水平比較（±s）

Fg（g／L）組 別例數D-二聚體（mg／L）治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值治療組300.61±0.050.49±0.068.415＜0.0015.91±1.014.31±0.717.098＜0.001對照組300.61±0.080.53±0.054.645＜0.0016.01±1.104.78±0.984.573＜0.001 t值02.8050.3672.127 P值1.0000.0070.7150.038

四、安全性評價

2組患者在用藥過程中均未出現低血壓、心律失常等明顯不良反應。

討 論

COPD是呼吸內科的常見病、多發病，并在人類致死性病因位居第4位［1］。PH是COPD的重要合并癥，是一種病理生理狀態［2］。大多數COPD患者僅出現肺動脈壓力輕度升高，但只要發生PH，預示COPD患者急性加重風險顯著增加及預期壽命明顯縮短。目前認為，缺氧造成的肺血管平滑肌收縮是發生PH的主導因素［3-4］。多數COPD患者由于血液中紅細胞增多，血黏度增加，血流阻力增大，容易誘發血栓形成，血栓反復脫落時可造成多發性肺栓塞，從而加重PH，甚至出現肺源性心臟病，引起頑固性心力衰竭［5］。

米力農為磷酸二酯酶抑制劑，不僅能高度選擇性地抑制肺動脈平滑肌內的磷酸二酯酶，使肺動脈擴張，降低肺動脈壓力，而且還能舒張支氣管平滑肌，同時還有正性肌力及降低外周血管阻力的作用，能增加心排血量，進而使氧輸送量增加，改善組織缺氧。丹參多酚酸鹽能降低P-選擇素、增加血小板內皮型一氧化氮合酶活性，還通過促進鉀通道開放，促進血管內皮細胞遷移，改善機體的高凝狀態，同時有效降低IL-1β、IL-18水平，抑制氣道炎癥反應，從而降低肺動脈壓力，改善心肺功能［6］。本研究對AECOPD合并PH患者聯合應用米力農、丹參多酚酸鹽，取得良好療效。與對照組比較，治療組不僅在治療心功能不全及降低肺動脈壓力的總體有效率明顯增高，同時6MWT顯著延長，且D-二聚體、Fg水平均明顯下降，亦未引起低血壓、心率增快等并發癥。本研究表明，米力農、丹參多酚酸鹽聯合用藥，不僅能降低肺動脈壓力，舒張支氣管平滑肌，還可以增加心肌收縮力，改善組織缺氧，抑制促凝物質活性及血小板活性，降低血黏度，防止肺動脈血栓形成，改善微循環及心肺功能，提高療效，且安全性好，可在臨床推廣應用。

［1］喬人立.重新認識慢性阻塞性肺疾病與肺源性心臟病.中華結核和呼吸雜志，2011，34（4）：246-247.

［2］周敏，徐永健.肺動脈高壓的治療進展.新醫學，2006，37（1）：57-58.

［3］Barberà JA，Blanco I.Pulmonary hypertension in patients with chronic obstructive pulmonary disease：advances in pathophysiologyandmanagement.Drugs，2009，69 （9）：1153-1171.

［4］Weitzenblum E，Chaouat A，Canuet M，Kessler R.Pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease and interstitial lung diseases.Semin Respir Crit Care Med，2009，30（4）：458-470.

［5］葛均波，徐永健.內科學.8版.北京：人民衛生出版社，2013：107-116.

［6］陳文霖，黃美健.丹參多酚酸鹽對慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清IL-1β、IL-18水平的影響.浙江中醫藥大學學報，2013，37（11）：1312-1314.

Milrinone combined with Salvia miltiorrhiza polyphenolic acid salt in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease complicated with pulmonary hypertension

Wang Lizhen，Wang Yan，Jiang Xiaoyun，Yan Wensen，Wang Jun.Respiratory Medicine，Guangdong NO.2 Provincial People's Hospital，Guangzhou 510317，China

Objective To observe the clinical efficacy of milrinone combined with polyphenolic acid salt of Salvia miltiorrhiza in the treatment of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD）complicated with pulmonary hypertension.MethodsSixty AECOPD patients complicated with pulmonary hypertension were randomly divided into the treatment（n＝30）and control groups（n＝30）.In the treatment group，patients were administered with 50 mg of milrinone in 50 ml of normal saline via intravenous injection daily and 0.2 g of Salvia miltiorrhiza polyphenolic acid salt in 250 ml of normal saline daily.In the control group，patients were treated with 0.2 g of Salvia miltiorrhiza polyphenolic acid salt in 250 ml of normal saline daily via intravenous route.Ten days were deemed as one cycle of treatment in both groups.Vital signs，arterial blood gas analysis，plasma fibrinogen，D-dimer，6-minute walk test（6MWT）and pulmonary artery pressure were statistically compared before and after corresponding therapies.ResultsAfter treatment，heart function and pulmonary artery pressure were significantly enhanced in both groups.The overall efficacious rate in the treatment group was calculated as 97%，significantly higher than 63%in the control group（P＜0.01）.In both groups，6MWT was significantly enhanced whereas plasma fibrinogen and D-dimer were dramatically decreased after corresponding therapies（all P＜0.01）.The 6MWT in the treatment group was significantly longer whereas plasma fibrinogen and D-dimer were considerably decreased compared with those in the control group（all P＜0.05）.No adverse events，such as hypotension and arrhythmia，were documented in two groups throughout drug delivery.ConclusionMilrinone combined with polyphenolic acid salt of Salvia miltiorrhiza is an efficacious and safe treatment of AECOPD complicated with pulmonary hypertension.

Milrinone；Salvia miltiorrhiza polyphenolic acid salt；Chronic obstructive pulmonary disease；Pulmonary hypertension

2015-07-20）

（本文編輯：林燕薇）

10.3969／j.issn.0253-9802.2015.12.008

510317廣州，廣東省第二人民醫院呼吸內科

，王鈞，E-mail：wangjun97567＠yahoo.com.cn