術前血清淀粉樣蛋白A對食管鱗狀細胞癌患者預后的影響

方盛華 陳艷貞 王碧榮 鄧旭斌

臨床研究論著

術前血清淀粉樣蛋白A對食管鱗狀細胞癌患者預后的影響

方盛華 陳艷貞 王碧榮 鄧旭斌

目的 探討術前血清淀粉樣蛋白A（SAA）水平對食管鱗狀細胞癌患者預后的影響。方法回顧性研究單純接受食管癌根治術的174例食管鱗狀細胞癌患者的臨床資料。采用ROC曲線評估SAA總體預測精度并確定臨界值點。用Kaplan-Meier法進行生存分析，組間差異采用Log-rank檢驗。單因素、多因素預后分析采用Cox比例風險回歸模型。結果174例食管鱗狀細胞癌患者的1、3、5年生存率分別為72.0%、62.0%和44.0%，其術前SAA水平均與預后有關，其中SAA低水平組平均生存時間比高水平組長50.6個月（72.0個月vs.21.4個月，P＜0.001）。根據術后TNM病理分期（Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期）將研究對象分為4個亞組。在亞組分析中，術前SAA升高對術后病理分期Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期患者均提示預后不良，差異具有統計學意義（P均＜0.001）。對于Ⅳ食管鱗狀細胞癌患者，SAA水平對預后的影響無統計學意義（P＝0.818）。在Cox回歸分析中SAA＞7.50 mg／L為食管鱗狀細胞癌術后患者預后的獨立影響因素（P＜0.001）。結論食管鱗狀細胞癌患者術前SAA水平升高提示預后不良，在單純接受手術治療的食管鱗狀細胞癌患者中，術前SAA水平可以作為預后的影響因素。

血清淀粉樣蛋白A；食管鱗狀細胞癌；生存；預后

食管癌是患病率和致死率較高的惡性腫瘤之一［1-3］。隨著臨床診斷、分期和治療上的進步，不同分期食管癌患者的生存期均有所提高，而相同分期的食管癌患者預后卻存在較大的差異［4］。研究表明血清淀粉樣蛋白A（SAA）的濃度與惡性腫瘤的預后有著密切的關系［5-9］。本研究選取單純接受手術治療的食管鱗狀細胞癌患者作為研究對象，主要探討術前SAA水平對預后的影響。

對象與方法

一、研究對象

2003年1月至2006年12月在廣州醫科大學附屬腫瘤醫院接受食管癌根治術的174例食管鱗狀細胞癌患者。入組標準：①接受食管癌根治術（R0切除）且術后病理為食管鱗狀細胞癌；②術前未行新輔助放射、化學治療或其他治療；③術前檢查未發現任何器官或組織存在炎癥；④既往無其他惡性腫瘤病史；⑤術前檢查未發現遠處轉移。

二、方法

回顧性收集患者術前評估項目包括：病史采集和全身體格檢查、血常規、生化常規、正側位X線胸片、食管吞鋇、頸胸腹增強CT、超聲食管鏡和必要的心肺功能評估。所有入組患者均行食管癌根治術。術后隨訪：第1～2年每3個月1次，第3～5年每6個月1次，第5年以后每年1次。病理及分期：所有的術后標本均送至本院病理科行常規病理檢查，并確診為食管鱗狀細胞癌，術后病理分期采用美國腫瘤聯合會（AJCC）2010版分期標準［26］。

三、血清標本收集以及SAA測定

患者的血標本在術前1 d收集，約10 ml，血標本收集后在1 h內離心，并將血清保存在－80℃～－70℃冰箱內。SAA的測定采用速率散射比濁法。實驗儀器選用德國西門子公司全自動蛋白分析儀（BN Pro Spec System），實驗試劑盒選用德國西門子醫療診斷產品有限公司多克隆抗體試劑盒（Siemens Healthcare Diagnostics Products Gmbh，Germany）。

四、統計學處理

應用SPSS 19.0統計軟件。分類資料統計描述采用率表示；無序分類資料組間對比采用χ2檢驗，等級資料組間對比采用秩和檢驗。采用ROC曲線評估SAA總體預測精度并確定臨界值點。用Kaplan-Meier法進行生存分析，組間差異采用Log-rank檢驗。單因素、多因素預后分析采用Cox比例風險回歸模型。假設檢驗均為雙側，檢驗水準α＝0.05。

結 果

一、食管鱗狀細胞癌患者臨床及病理學資料

174例入組的食管鱗狀細胞癌患者年齡為58 （31～80）歲，其中男131例，女43例。食管鱗狀細胞癌患者SAA的水平高低與病理G分級、T分級和TNM分期均有關，與年齡、性別、腫瘤位置和N分級均無關，見表1。

表1 食管鱗狀細胞癌患者臨床病理學資料 例（%）

二、SAA水平與臨床病理特征之間的關系

SAA的ROC曲線下面積（AUC）為0.816（P ＜0.001，95%CI 0.749～0.883），臨界值取7.50 mg／L（敏感度為67.4%，特異度為91.5%），見圖1。

圖1 SAA的ROC曲線圖

三、SAA和臨床病理特征對食管鱗狀細胞癌患者預后的影響

174例患者中位生存時間和平均生存時間分別為65.6個月和49.2個月。1年、3年和5年生存率分別為72.0%、62.0%和44.0%。食管鱗狀細胞癌患者術前SAA水平與預后有關，其中SAA低水平組平均生存時間（72.0個月）比高水平組（21.4個月）長50.6個月（P＜0.001，圖2A）。根據術后病理分期（Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期）將研究對象分為四個亞組。在亞組分析中（圖2B／C／D），術前SAA升高對I期、Ⅱ期和Ⅲ期患者均提示預后不良，差異具有統計學意義（P值均＜0.001）。對于Ⅳ期食管鱗狀細胞癌患者，術前SAA水平對預后的影響無統計學意義（P＝0.818）。

四、Cox比例風險回歸模型評價術前SAA水平在食管鱗狀細胞癌患者預后中的作用

單因素和多因素分析結果均提示術后病理G分級、N分級、TNM分期、SAA水平高低可影響食管鱗狀細胞癌患者的生存率，見表2。

表2 單因素和多因素Cox比例風險回歸模型分析

討 論

食管癌是患病率和致死率較高的腫瘤之一。近些年來，炎癥反應相關的一系列標志物逐漸進入腫瘤學家的視線中，各項研究逐漸發現他們在腫瘤的發生、發展方面也發揮著重要作用。

SAA是急性相蛋白，除了發揮炎癥標志物的作用外，在腫瘤發展過程中的作用越來越得到重視，作為腫瘤預后預測指標方面也有新發現。由于SAA水平長期以來用在預測急性或者慢性炎癥方面，在預測惡性腫瘤患者預后方面仍在探索，所以目前還沒有相關正常值或者臨界值的共識。在以往的研究中，大部分采用了它們作為預測炎癥時的正常值或臨界值。本研究在探索SAA濃度的臨界值時采用了ROC曲線法。

在本研究中，生存分析結果示食管鱗狀細胞癌患者SAA水平升高提示預后不良。在亞組分析中，SAA能在TNM分期Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期3個亞組水平發現食管鱗狀細胞癌預后的差異。

圖2 術后食管鱗狀細胞癌患者生存曲線圖

術前SAA水平高低與腫瘤分化程度、T分級和TNM分期有關，且在Cox比例風險模型多因素分析中術前SAA水平可以作為食管鱗狀細胞癌預后的獨立影響因素。對于這一結果，可能的解釋有：①炎癥相關腫瘤的預后可能與機體炎癥反應程度有關，預后差的患者體內炎癥程度較重，SAA作為炎癥反應的標志物也隨著升高；②作為細胞外基質黏附分子，SAA可以改變不同細胞在細胞外基質中的黏附方式，從而形成復雜的細胞外基質復合物。在腫瘤相關的炎癥反應中，細胞外基質復合物作為核心因子，可以啟動多種信號通路，包括能激活不同致癌基因的胞內途徑和包含轉錄因子、細胞因子、趨化因子的胞外途徑。最終，細胞外基質復合物在分泌炎癥因子的同時可以修飾細胞黏附、遷移和活化；③腫瘤細胞自身也可以分泌大量SAA，而且SAA通過它在中性粒細胞上的甲酰肽受體2在腫瘤免疫抑制中發揮一定作用［10-14］。

綜上所述，對于食管鱗狀細胞癌患者術前SAA水平升高提示預后不良。在單純接受手術治療的食管鱗狀細胞癌患者中，術前SAA水平可以作為預后的影響因素。

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Prognostic value of preoperative serum amyloid A in esophageal squamous cell carcinoma

Fang Shenghua，Chen Yanzhen，Wang Birong，Deng Xubin.Department of Medical Oncology，Guangzhou Medical University Cancer Center，Guangzhou 510095，China

Objective To evaluate the prognostic value of preoperative serum amyloid A（SAA）in esophageal squamous cell carcinoma（ESCC）.MethodsClinical data of 174 patients with ESCC who had undergone esophagectomy alone were retrospectively analyzed.The overall predictive accuracy and cut-off value of SAA levels were evaluated by the receiver operating characteristic（ROC）curve.Survival analysis was conducted by the Kaplan-Meier method.Group comparison was analyzed by the log-rank test.Uni-and multi-variate prognosis was evaluated using Cox's proportional hazards model.ResultsThe 1-，3-，and 5-year overall survival（OS）rates for the entire cohort of ESCC patients were 72.0%，62.0%and 44.0%，respectively.Preoperative SAA level was correlated with clinical prognosis.The median OS of patients with low preoperative SAA levels was 50.6 months longer compared with that of patients with high preoperative SAA levels（72.0 months vs.21.4 months，P＜0.001）.All patients were divided into four subgroups（stageⅠ，Ⅱ，Ⅲand IV）based upon postoperative TNM staging.Subgroup analysis revealed that elevated preoperative levels of SAA indicated poor prognosis in patients with stageⅠ，ⅡandⅢESCC（all P＜0.001）rather than stage IV ESCC individuals（P＝0.818）.Cox's proportional hazard regression analysis revealed that SAA was an independent risk factor of postoperative prognosis of ESCC patients（P＜0.001）.Conclusions Elevated preoperative levels of SAA indicated poor prognosis of ESCC patients.For ESCC patients undergoing esophagectomy alone，preoperative SAA levels acted as an independent factor of clinical prognosis.

Serum amyloid A；Esophageal squamous cell carcinoma；Survival；Prognosis

2015-08-06）

（本文編輯：楊江瑜）

10.3969／j.issn.0253-9802.2015.12.010

510095廣州，廣州醫科大學附屬腫瘤醫院（方盛華，王碧榮，鄧旭斌）；510060廣州，中山大學腫瘤防治中心中心辦公室（陳艷貞）；

，陳艷貞

并列第一作者，陳艷貞