鹽酸埃克替尼治療晚期肺腺癌的回顧性研究

郭　磊，李?lèi)?ài)潔，王鍵瑋，陶海濤,2，胡　毅（.解放軍總醫(yī)院腫瘤內(nèi)一科，北京 00853；2.南開(kāi)大學(xué)醫(yī)學(xué)院， 天津 30000）

鹽酸埃克替尼治療晚期肺腺癌的回顧性研究

郭磊1，李?lèi)?ài)潔1，王鍵瑋1，陶海濤1,2，胡毅1（1.解放軍總醫(yī)院腫瘤內(nèi)一科，北京 100853；2.南開(kāi)大學(xué)醫(yī)學(xué)院， 天津 300100）

目的：探討鹽酸埃克替尼治療晚期肺腺癌的有效性和安全性。方法：利用我院腫瘤患者數(shù)據(jù)庫(kù)，回顧性篩選2012年1月 – 2014年1月于本中心接受鹽酸埃克替尼治療的晚期肺腺癌患者，對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者采集年齡、性別、PS評(píng)分、腫瘤分期、分子病理改變、用藥情況、不良反應(yīng)等相關(guān)臨床資料，并對(duì)患者進(jìn)行生存隨訪。結(jié)果：本研究共納入42例患者，共27例患者接受了EGFR突變基因檢測(cè)，其中EGFR突變陽(yáng)性21例。近期療效方面，RR為38.1%（16/42）；DCR為73.8%（31/42）。中位隨訪時(shí)間為15個(gè)月，全組人群中位PFS為14.5個(gè)月（95% CI：12.4 – 16.6個(gè)月）。單因素分析顯示PFS與年齡、PS評(píng)分、治療前CEA水平、是否放療、是否腦轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)（P ＞ 0.05），而與性別、吸煙狀況、EGFR基因突變狀況有關(guān)。常見(jiàn)的不良反應(yīng)為皮疹和惡心嘔吐，大部分為Ⅰ～Ⅱ度。結(jié)論：鹽酸埃克替尼治療晚期肺腺癌臨床效果顯著，耐受性好，可作為EGFR敏感突變的新選擇。

埃克替尼；肺腺癌；回顧性研究

肺癌是當(dāng)今世界最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占80%，5年總生存率只有12% ～ 15%。而NSCLC中僅僅不到l/3的患者為早期發(fā)現(xiàn)，可手術(shù)切除。傳統(tǒng)的化療僅將晚期NSCLC患者的1年生存率從20%提高至29%[1]，細(xì)胞毒化療和分子靶向藥物治療是其主要治療方式。表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是一個(gè)重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)生、生長(zhǎng)、凋亡，許多研究證實(shí)EGFR突變的NSCLC具有獨(dú)特的臨床特征和發(fā)生發(fā)展過(guò)程。近幾年靶向治療漸漸成為腫瘤學(xué)界的研究熱點(diǎn)之一，以EGFR為靶點(diǎn)的分子靶向治療在NSCLC的治療中日漸突出，表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）是最先被成功開(kāi)發(fā)成為靶向治療的抗腫瘤藥物之一。目前國(guó)際上已開(kāi)發(fā)成功并投入臨床使用的這類(lèi)藥物有埃克替尼、吉非替尼和厄洛替尼[2]。鹽酸埃克替尼（icotinibhydrochloride，凱美納)是由浙江貝達(dá)藥業(yè)有限公司自主研發(fā)的以EGFR酪氨酸激酶為靶點(diǎn)的小分子靶向抗癌新藥，是一種高效特異性的EGFR-TKI[3]。上市前基礎(chǔ)研究及臨床試驗(yàn)顯示該藥與吉非替尼相比，在化學(xué)結(jié)構(gòu)、分子作用機(jī)理、療效等方面類(lèi)似，但具有更好的安全性，適用于晚期NSCLC的治療[4-9]。本研究通過(guò)回顧性分析42例接受埃克替尼治療NSCLC患者的臨床資料，以期為臨床工作提供借鑒。

1　資料與方法

1.1資料來(lái)源

回顧性分析2012年1月1日– 2014年1月1日就診于解放軍總醫(yī)院具有完整隨訪資料的肺腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的Ⅲb/Ⅳ期NSCLC；疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)；二線及以上用藥的患者化療停止至開(kāi)始埃克替尼治療的時(shí)間間隔＞ 28 d；功能狀態(tài)（performance status，PS）評(píng)分0 ～4分；預(yù)計(jì)生存期＞ 3個(gè)月；重要臟器功能正常或基本正常；自愿簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：同時(shí)存在其他惡性腫瘤；較大的手術(shù)傷口未完全愈合；處于孕期或哺乳期；存在活動(dòng)性肺間質(zhì)病變；存在會(huì)影響本臨床試驗(yàn)的其他實(shí)驗(yàn)室檢查異常；曾經(jīng)接受過(guò)其他EGFR-TKI的治療；治療依從性差以及資料不完整的患者。

1.2治療方法

全組患者均應(yīng)用鹽酸埃克替尼（125 mg，tid，po），直至病情進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。當(dāng)出現(xiàn)Ⅲ度的不良反應(yīng)，經(jīng)內(nèi)科處理不緩解，則停藥；待不良反應(yīng)恢復(fù)至Ⅰ度以下時(shí)，繼續(xù)服藥。治療期間，患者戒煙。

1.3療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

治療前，每一例患者均接受了胸部CT、血常規(guī)以及肝、腎功能的檢查，并了解患者的吸煙史。口服埃克替尼第1個(gè)月后行CT等影像學(xué)檢查以評(píng)估療效，對(duì)于穩(wěn)定或有效的患者，每2個(gè)月復(fù)查1次CT等影像學(xué)檢查。根據(jù)RECIST（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)近期療效，總體療效分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、穩(wěn)定（stable disease，SD）和進(jìn)展（progressive disease，PD）。以CR+PR計(jì)算有效率（response rate，RR）；以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率（disease control rate，DCR）。不良反應(yīng)按NCI CTC 3.0標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)價(jià)。

1.4隨訪

采用門(mén)診、電話或書(shū)信方式隨訪，末次隨訪時(shí)間為2014年10月20日。無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）定義為從埃克替尼治療開(kāi)始至疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS19.0軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料用卡方檢驗(yàn)，生存分析用Kaplan-Meier法，Log-Rank檢驗(yàn)不同因素的生存差別，Cox生存相關(guān)模型分析危險(xiǎn)因素。以P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1患者臨床基線特征

共42例患者采用埃克替尼治療。其中女性20例，男性22例；中位年齡為60歲（37 ～ 80歲），其基線特征見(jiàn)表1（ECOG PS評(píng)分：美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)）。隨訪截止至2014年10月20日，隨訪率為100%。42例患者中有29例已停用鹽酸埃克替尼治療，停藥原因絕大多數(shù)為PD，服藥時(shí)間為0.5 ～21個(gè)月，中位服藥時(shí)間為10個(gè)月。42例患者中，27例進(jìn)行了EGFR分子檢測(cè)，外顯子突變患者21例，陰性患者6例，未知患者15例。其中，18外顯子突變患者2例，19外顯子突變患者10例，21外顯子突變患者9例。

2.2近期療效分析

近期療效評(píng)價(jià)PR 16例（38.1%），SD 15例（35.7%），PD 11例（26.2%）；RR為38.1%，DCR為73.8%。亞組分析：42例患者中，27例進(jìn)行了EGFR分子檢測(cè)，外顯子突變患者21例，陰性患者6例，未知患者15例。外顯子突變患者服用埃克替尼后PR 11例、SD 8例、PD 2例，野生型患者PR 0例、SD 3例、PD 3例。外顯子突變患者在RR上優(yōu)于外顯子野生型患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.05）。外顯子突變情況未知的患者中服用埃克替尼后PR 5例、SD 4例、PD 6例。外顯子突變情況未知的患者在RR上亦優(yōu)于外顯子野生型的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.05）。

2.3PFS及相關(guān)因素分析

至隨訪截止日期，42例患者中有11例疾病進(jìn)展，全組中位PFS為14.5個(gè)月（95%CI：12.4 – 16.6個(gè)月）。PFS與年齡、PS評(píng)分、治療前CEA水平、是否放療、是否腦轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)（P ＞ 0.05），而與性別、吸煙狀況、EGFR基因突變狀況有關(guān)。突變型中位PFS為14.5個(gè)月（95%CI：9.9 – 19.1個(gè)月），野生型中位PFS為3.0個(gè)月（95%CI：0.3 – 5.7個(gè)月），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.033）；EGFR基因突變狀況未知型與突變型相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.527）。吸煙患者與不吸煙患者相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.005）。詳見(jiàn)表1及圖1。

表1　42例應(yīng)用鹽酸埃克替尼非小細(xì)胞肺腺癌患者的臨床基線特征、無(wú)進(jìn)展生存期及相關(guān)因素分析Tab 1　The baseline and characteristics, PFS and related factors of the 42 non-small cell lung adenocarcinoma patients treated with icotinib

2.4藥品不良反應(yīng)

主要藥品不良反應(yīng)包括皮疹和腹瀉，以Ⅰ～Ⅱ級(jí)為主。無(wú)間質(zhì)性肺炎不良反應(yīng)發(fā)生。不良反應(yīng)主要在治療3周內(nèi)出現(xiàn)，無(wú)需特殊處理，大部分患者能夠耐受。見(jiàn)表2。

圖1 鹽酸埃克替尼治療非小細(xì)胞肺腺癌患者的Kaplan-Meier生長(zhǎng)曲線A – 全組；B – 埃克替尼一線治療與二線及以上治療；C – EGFR突變與未突變Fig 1 Kaplan-Meier survival curve of non-small cell lung adenocarcinoma patients treated with icotinibA – full group; B – first line, second line and more treatment with icotinib; C – with or without EGFR mutation

表2　埃克替尼治療后不良反應(yīng)分級(jí)情況Tab 2　Adverse drug reactions of icotinib in the treatment of advanced NSCLC patients

3　討論

肺癌的分子靶向治療，是指應(yīng)用單克隆抗體、基因、反義寡核苷酸、多肽等特異性地作用于肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)因子受體、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中特定的分子位點(diǎn)、受體，及其分裂、增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的特定分子靶點(diǎn)的治療藥物或治療方法[10]。EGFR是人表皮生長(zhǎng)因子受體（human epidermal growth factor receptor，HER）家族的一個(gè)成員。當(dāng)表皮生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、雙調(diào)蛋白等配體與EGFR結(jié)合后，可以激活EGFR下游信號(hào)通路，從而引起腫瘤細(xì)胞的增殖、抗凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移等[11]。長(zhǎng)期以來(lái)，NSCLC的靶向藥物一直選擇進(jìn)口藥，埃克替尼是我國(guó)第一個(gè)自主研發(fā)的以表皮生長(zhǎng)因子受體激酶為靶標(biāo)的新一代靶向抗癌藥，在2010 CSCO年會(huì)上報(bào)告與吉非替尼同時(shí)研究的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中證實(shí)，埃克替尼與吉非替尼在治療晚期NSCLC中療效相當(dāng)，而毒性方面可能更低。且埃克替尼價(jià)格為同類(lèi)進(jìn)口藥的1/2左右[12]。

鹽酸埃克替尼是一種高效特異性的EGFR-TKI。埃克替尼是在參照吉非替尼和厄洛替尼的化學(xué)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的EGFR-TKIs化學(xué)庫(kù)中，經(jīng)分子水平、細(xì)胞水平和動(dòng)物水平逐級(jí)篩選出的化學(xué)小分子EGFRTKIs。埃克替尼在中國(guó)臨床上市后的數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于EGFR突變未知的NSCLC患者，RR為34.5%，DCR為79.4%；EGFR基因突變者的RR為54.1%，DCR為93.5%[13]。本次研究中，我們重點(diǎn)考察了鹽酸埃克替尼治療NSCLC的臨床效果，研究結(jié)果顯示，EGFR突變未知的NSCLC患者，RR為33.3%（5/15），DCR為60.0%（9/15）；EGFR基因突變者的RR為52.4%（11/21），DCR為90.5%（19/21），均較EGFR野生型患者高。EGFR突變是PFS的影響因素，突變型患者的PFS長(zhǎng)于野生型。這些結(jié)果表明EGFR突變狀態(tài)為PFS延長(zhǎng)的獲益因素。對(duì)于EGFR突變未知的患者，埃克替尼亦表現(xiàn)出不錯(cuò)的療效。EGFR突變未知的患者，其中位PFS為8.5個(gè)月（95%CI：5.2 – 11.8個(gè)月），較單用化療的患者PFS長(zhǎng)[14]。EGFR突變陽(yáng)性與未知患者相比，統(tǒng)計(jì)學(xué)上并沒(méi)有表現(xiàn)出明顯差異（P = 0.527），可能和入組病例數(shù)較少有關(guān)。PFS與年齡、PS評(píng)分、治療前CEA水平、是否放療、是否腦轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)（P ＞ 0．05），而與性別、吸煙狀況、EGFR基因突變狀況有關(guān)。女性中位PFS（14.5個(gè)月，95%CI：11.0 – 18.0個(gè)月）長(zhǎng)于男性中位PFS（14.0個(gè)月，95%CI：9.8 – 18.2個(gè)月），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.05）。非吸煙的患者中位PFS（21.0個(gè)月）明顯長(zhǎng)于吸煙患者的中位PFS（14.4個(gè)月，95%CI：13.2 – 15.6），且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.05）。埃克替尼一線用藥的患者比二線及以上用藥患者的中位PFS長(zhǎng)，可能是因?yàn)榕c一線用藥的患者女性、非吸煙、EGFR突變患者比例大，且患者PS評(píng)分較好有關(guān)。

本組不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為皮疹和腹瀉，大部分為輕度或者中度，不需特殊處理，未出現(xiàn)骨髓抑制等傳統(tǒng)化療藥物產(chǎn)生的毒性，而且埃克替尼的皮疹和腹瀉的發(fā)生率明顯低于吉非替尼，可見(jiàn)其安全性較好，與之前報(bào)道一致[15-16]。綜上所述，對(duì)于晚期肺腺癌患者，鹽酸埃克替尼是一種具有較好的抗腫瘤活性與安全性的分子靶向藥物，值得進(jìn)一步推廣應(yīng)用。由于本研究樣本例數(shù)較少，且為單臂的回顧性研究，仍需大樣本的前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

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A retrospective study of icotinib for the treatment of advanced non-small cell lung adenocarcinoma

GUO Lei1, LI Ai-jie1, WANG Jian-wei1, TAO Hai-tao1,2, HU Yi1(1. Medical Oncology DepartmentⅠof PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. School of Medicine, Nankai University, Tianjin 300100, China)

Objective:To evaluate the efficacy and safety of icotinib in patients with advanced non-small cell lung adenocarcinoma.Methods:A total of 42 patients with advanced non-small cell lung adenocarcinoma treated by icotinib from January 2012 to January 2014 in our hospital were collected. The information of the patients that met the included standards in respect of age, gender, PS score, tumor stage, pathological changes, medication, toxicities and so on were collected.Results:Among the 42 patients, 27 patients underwent EGFR mutation detection, and 21 cases were found EGFR mutation. The recent curative effect of RR was 38.1% (16/42) and DCR was 73.8% (31/42). The median follow-up time was fifteen months. The PFS of the whole group was 14.5 months (95% CI: 12.4 – 16.6 months). The univariate analysis showed that FPS was more correlated with gender, smoking index, EGFR mutation, rather than age, PS score, CEA levels before treatment, whether radiotherapy and brain metastases or not (P ＞ 0.05). The main toxicities of icotinib were rash, nausea and vomiting which do not need further treatment.Conclusion:The efficacy of icotinib for the treatment of advanced non-small cell lung adenocarcinoma is noble in longer PFS, with better disease control rates and less toxicity. Icotinib could be used as a new choice for the patients with EGFR mutation.

Icotinib; Lung adenocarcinoma; Retrospective study

R979.1

A

1672 – 8157(2015)02 – 0069 – 04

中國(guó)老年學(xué)學(xué)會(huì)課題（CGOS-03-2014-1-1-00500）

胡毅，男，主任醫(yī)師，研究方向：肺癌的綜合及個(gè)體化治療。E-mail：huyi0401@aliyun.com

郭磊，女，在讀碩士研究生，醫(yī)師，研究方向：惡性腫瘤的綜合治療。E-mail：guoxiaobia@126.com

（2014-12-10

2015-02-25）