多潘立酮致心臟不良反應回顧性分析

張　慶，陳世耀（復旦大學附屬中山醫院內科，上海 200032）

多潘立酮致心臟不良反應回顧性分析

張慶，陳世耀（復旦大學附屬中山醫院內科，上海 200032）

目的：提高對多潘立酮導致心臟不良反應的認識，為臨床合理用藥提供參考。方法：檢索有關多潘立酮致心臟不良反應的相關文獻，對患者的性別、年齡、原患疾病、藥物使用情況及心臟不良反應臨床表現等數據進行匯總并統計分析。結果：共收集14例多潘立酮導致心臟不良反應的個案報道，其中心律失常8例，心臟驟停2例，心絞痛1例，QT間期延長1例，QT間期延長并室性心動過速2例。結論：多潘立酮致心臟的不良反應有室性早搏（室早）、室性心動過速（室速）、心室顫動（室顫）、心臟驟停、QT間期延長，及時停藥并對癥處理后多可好轉。應用多潘立酮時應注意其不良反應，確保安全用藥。

多潘立酮；心律失常；心臟驟停；心源性猝死；藥品不良反應

多潘立酮在化學結構上屬于一種合成的苯并咪唑類衍生物。該藥是強效外周性多巴胺受體拮抗劑，可不透過血腦屏障而直接阻斷胃腸道的D2受體，從而達到發揮胃動力效應的用藥目的。該藥具有抗嘔吐作用，其藥物作用部位主要為血腦屏障之外的第四腦室底部的化學感受器觸發區。多潘立酮與胃腸道的DA2受體有較強的親和力，占據該受體后可阻斷多巴胺胃腸道平滑肌的抑制作用，從而增強胃動力，促進胃排空[1]。在我國，多潘立酮（嗎丁啉）主要用于慢性胃炎、萎縮性胃炎、胃排空延緩引起的惡心、嘔吐、腹痛、腹脹及消化不良，尤其適用于功能性、器質性、飲食性及藥物引起的惡心、嘔吐[2]。近年，多潘立酮所致的心臟不良反應時有報道，本文對多潘立酮導致的心臟不良反應的個案進行回顧性分析，旨在提高臨床對此不良反應的認識以促進合理用藥。

1　資料與方法

以多潘立酮、心律失常、心臟驟停（心源性猝死）、不良反應等為，檢索中國知網全文數據庫、維普中文科技期刊數據庫、萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫，收集1990 – 2014年的國內文獻報道；以domperidone、cardiac arrhythmias、cardiac arrest（sudden cardiac death）、adverse drug reactions為[3-13]。

檢索PubMed、Web of Science、Medline，收集1982 – 2014年相關文獻報道，剔除綜述、重復病例報告以及患者年齡、性別、用藥情況等資料不全的文獻，共獲得國內外病例報道14例

2　結果

2.1一般資料

14例由多潘立酮導致的心臟不良反應的個案報道中，男性8例，女性6例，年齡4個月～ 69歲，平均年齡（45.45±16.85）歲，年齡中位數50.50歲。患者年齡分布詳見表1。

表1　14例多潘立酮致心臟不良反應的年齡分布及構成比Tab 1　Age distribution and constituent ratio of 14 domperidone-induced cardiac adverse drug reactions

2.2原患疾病

14例個案報道中應用多潘立酮的原因分別是6例化療患者止吐用藥；5例反酸、噯氣、消化不良；1例胃食管反流；1例慢性胃炎；1例未提及。

2.3不良反應類型

多潘立酮致心臟不良反應的類型見表2。

表2　多潘立酮致心臟不良反應的類型Tab 2　Types of domperidone-induced cardiac adverse drug reactions

2.4不良反應發生時間

多潘立酮致心臟不良反應的發生時間最早為3 min，最晚為28 d，其中10例患者于當天出現藥品不良反應，2例于次日出現，1例于28 d出現，1例不詳。

2.5多潘立酮用法用量及療程

14例不良反應中，6例靜脈給藥，8例口服給藥。靜脈給藥的病例中1例給藥劑量為200 mg，st；1例為60 mg，st；2例為50 mg，st；2例為20 mg，st；口服給藥的病例中1例給藥劑量為10 mg，st；3例為10 mg，bid，用藥1 d；1例為10 mg，tid，用藥1 d；1例為20 mg，st；1例為180 mg，qd，用藥時間不詳；1例為1.8 g·kg-1（總量不詳），qd，連用28 d。

2.6治療方法及轉歸

14例病例在出現不良反應后即刻停藥，并做相應的對癥處理：1例室顫病例予利多卡因靜注后仍死亡；1例室性早搏病例予100 mg利多卡因靜注后好轉；1例室性早搏病例予利多卡因300 mg靜注后好轉；1例室速病例予胺碘酮150 mg靜注后好轉；1例心絞痛病例予硝酸甘油10 mg靜滴后好轉；6例停藥后自行好轉；余3例亦好轉（具體治療方式不詳）。

3　討論

3.1多潘立酮致心臟不良反應的作用機制

有研究[14-16]表明多潘立酮可逆性地阻斷心室肌細胞膜上快速激活的延遲整流鉀電流（IKr），使心肌復極時間及動作電位時間延長，表現為QT間期延長，而IKr的過度抑制可能引起心律失常，甚至猝死。

3.2多潘立酮致心臟不良反應的危險因素[17]

（1）給藥途徑：靜脈用藥更易導致心臟不良反應[18]，故注射劑型已于1985年撤市。（2）遺傳易感性：目前已知的家族性長QT綜合征的相關基因[19]有KvLQT1（位點11p15.5）、SCN5A（位點3p21-p23）、KCNE1(位點21q22.1-p22)、MiRP1(位點21q11.1)、HERG(位點7q35-q36)。有長QT綜合征家族史的患者，可能存在上述相關基因的缺陷，用藥后可能出現QT間期延長，進而誘發心律失常。（3）器質性心臟病。（4）電解質紊亂：低鉀、低鎂、低鈣血癥，以低鉀血癥最多見[3]。（5）聯用顯著抑制CYP3A4酶的藥物[20-22]：多潘立酮主要經CYP3A4酶代謝，與顯著抑制CYP3A4酶的藥物（如唑類抗真菌藥物、大環內酯類抗生素、HIV蛋白酶抑制劑等）合用，會導致多潘立酮的血藥濃度升高。（6）聯用其他延長QT間期的藥物，可能增加誘發尖端扭轉型室性心動過速的風險。

3.3臨床用藥的國內外差異

在我國多潘立酮為非處方藥，主要用于治療惡心、嘔吐、腹痛、腹脹及消化不良，成人口服用藥10 ～20 mg，tid，兒童宜用混懸液0.3 mg·kg-1，tid。該藥不良反應有：輕度腹部痙攣、口干、皮疹、頭痛、腹瀉、神經過敏、倦怠、嗜睡、頭暈等。有時導致血清泌乳素水平升高、溢乳、男子乳房女性化等，但停藥后好轉[2]。由于多潘立酮不良反應少且多在停藥后好轉，患者耐受性好，故通常認為其用藥安全性高，因而在臨床應用廣泛。然而，國內外的兩項病例對照研究[17，23]表明口服多潘立酮與心源性猝死及嚴重室性心律失常的危險性升高有關，故國外對多潘立酮的臨床應用更為謹慎。2012年3月2日加拿大衛生部[24]指出多潘立酮有導致心源性猝死及突發室性心律失常的風險，特別是年齡超過60歲，每天用藥超過30 mg的患者。美國食品藥品監督管理局（FDA）及有關學者[25-26]認為多潘立酮對于改善胃腸道癥狀的療效有限而心源性猝死的風險很高，或其已不再適合臨床使用。同樣出于對多潘立酮安全性的擔憂，英國醫學雜志（BMJ）[27]亦呼吁將其撤市。2014年3月7日，歐洲藥品管理局下屬的藥物安全風險評估委員會（ EMA's Pharmacovigilance Risk Assessment Committee，PRAC）[28]在評估現有的多潘立酮療效和安全性數據后認為，其明顯增加可能危及生命的心臟風險，故推薦在歐盟范圍內該藥僅用于緩解惡心和嘔吐癥狀，同時限制其給藥劑量，推薦成人和體質量≥35 kg的青少年口服多潘立酮的劑量應減少至10 mg，tid；對于體質量＜ 35 kg的兒童和少年，口服劑量應為0.25 mg·kg-1，每日不超過3次。用藥時間不應超過1周。

盡管我國的食品藥品監督管理局（CFDA）尚未對EMA最近有關多潘立酮的風險警告作出回應，亦未修改多潘立酮的適應證及用法用量，但參考國外的相關資料，在臨床應用中還是應重視多潘立酮可能導致的心臟不良反應，嚴格掌握藥品間的配伍禁忌，避免與抑制CYP3A4酶的藥物及其他可致長QT間期的物質合用；選擇合適的使用人群,避免用于電解質紊亂、先天性長QT綜合征患者[29]。對于一些合并心血管疾病的高危人群建議在醫師指導下用藥或者更換其它安全性更高的藥物。

[1] 吳詩聰.多潘立酮的藥物性質及臨床應用研究[J].現代醫院，2013，13（3）：67-69.

[2] 趙建平.多潘立酮的臨床應用及注意事項[J].中國實用醫藥，2014，9（3）：148-149.

[3] 肖萍.多潘立酮致嚴重心律失常1例[J].中國臨床藥學雜志，2007，16（2）：123.

[4] 李吉燮.多潘立酮致室性心動過速1例[J].中國當代醫藥，2009，16（19）：108-109.

[5] 宦中華,謝小彬.嗎丁啉致室性早搏1例[J].現代中西醫結合雜志，2009，18（3）：304.

[6] 景增秀.口服多潘立酮（嗎丁啉）片致心律失常一例報告[J].青海醫藥雜志，2011，41（5）：74.

[7] 肖溢，王仲書，薄勇.多潘立酮致心律失常1例并文獻分析[J].中國藥房，2011，22（16）：1492-1493.

[8] 吳玉，連慶文.嗎叮啉誘發心絞痛1例[J].心血管康復醫學雜志，1998，7（2）：52-53.

[9] Joss RA, Goldhirsch A, Brunner KW, et al. Sudden death in cancer patient on high-dose domperidone[J]. Lancet, 1982，1(8279): 1019.

[10] Roussak JB, Carey P, Parry H. Cardiac arrest after treatment with intravenous domperidone[J]. Br Med J (Clin Res Ed), 1984, 289(6458): 1579.

[11] Rocha CM, Barbosa MM. QT interval prolongation associated with the oral use of domperidone in an infant[J]. Pediatr Cardiol, 2005, 26(5): 720-723.

[12] Bruera E, Villamayor R, Roca E, et al. Q-T interval prolongation and ventricular fibrillation with i.v. domperidone[J]. Cancer Treat Rep, 1986, 70(4): 545-546.

[13] Pham CP, de Feiter PW, van der Kuy PH, et al. Long QTc interval and torsade de pointes caused by fluconazole[J]. Ann Pharmacother, 2006, 40(7-8): 1456-1461.

[14] Drolet B, Rousseau G, Daleau P, et al. Domperidone should not be considered a no-risk alternative to cisapride in the treatment of gastrointestinal motility disorders[J]. Circulation, 2000, 102(16): 1883-1885.

[15] Hondeghem LM. Low safety index of domperidone: mechanism for increased odds ratio for sudden cardiac death[J]. Acta Cardiol, 2011, 66(4): 421-425.

[16] Hreiche R, Morissette P, Zakrzewski-Jakubiak H, et al. Genderrelated differences in drug-induced prolongation of cardiac repolarization in prepubertal guinea pigs[J]. J Cardiovasc Pharmacol Ther, 2009, 14(1): 28-37.

[17] 賈慶文，李莉，田月潔.多潘立酮的心臟不良反應文獻綜述[J].藥物流行病學雜志，2012，21（11）：573-575.

[18] Van Noord C, Dieleman JP, van Herpen G, et al. Domperidone and ventricular arrhythmia or sudden cardiac death: a populationbased case-control study in the Netherlands[J]. Drug Saf, 2010, 33(11): 1003-1014.

[19] Witchel HJ, Hancox JC. Familial and acquired long qt syndrome and the cardiac rapid delayed rectifier potassium current[J]. Clin Exp Pharmacol Physiol, 2000, 27(10): 753-766.

[20] Boyce MJ, Baisley KJ, Warrington SJ. Pharmacokinetic interaction between domperidone and ketoconazole leads to QT prolongation in healthy volunteers: a randomized, placebocontrolled, double-blind, crossover study[J]. Br J Clin Pharmacol, 2012, 73(3): 411-421.

[21] 陳曉紅，杜彥.多潘立酮與其它藥物的配伍應用分析[J].中國藥房，2007，18（14）：1084-1086.

[22] Mishra H, Polak S, Jamei M, et al. Interaction between domperidone and ketoconazole: toward prediction of consequent QTc prolongation using purely in vitro information[J]. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol, 2014, 3: e130.

[23] Johannes CB, Varas-Lorenzo C, McQuay LJ, et al. Risk of serious ventricular arrhythmia and sudden cardiac death in a cohort of users of domperidone: a nested case-control study[J]. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2010, 19(9): 881-888.

[24] Kanji S, Stevenson A, Hutton B. Sudden cardiac death and ventricular arrhythmias associated with domperidone: evidence supporting health Canada's warning[J]. Can J Hosp Pharm, 2014, 67(4): 311-312.

[25] Hondeghem LM. Domperidone: limited benefits with significant risk for sudden cardiac death[J]. J Cardiovasc Pharmacol, 2013, 61(3): 218-225.

[26] Michaud V, Turgeon J. Domperidone and sudden cardiac death: how much longer should we wait?[J]. J Cardiovasc Pharmacol, 2013, 61(3): 215-217.

[27] Benkimoun P. French journal calls for domperidone to be withdrawn[J]. BMJ, 2014, 348: g1722.

[28] 本刊編譯. 國際藥物警戒快訊[J].中國新藥雜志，2014，23（22）：2583-2584.

[29] Doggrell SA, Hancox JC. Cardiac safety concerns for domperidone, an antiemetic and prokinetic, and galactogogue medicine[J]. Expert Opin Drug Saf, 2014, 13(1): 131-138.

Retrospective analysis of cardiac adverse reactions induced by domperidone

ZHANG Qing, CHEN Shi-yao(Department of Internal Medicine, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China)

Objective:To deepen understanding of cardiac related adverse drug reactions (ADRs) induced by domperidone and provide references for rational use of drugs.Methods:Literature about domperidone-induced cardiac ADRs were collected from several databases and analyzed statistically in respect of patients' gender, age, primary disease, drug use and clinical manifestations of cardiac ADRs.Results:A total of 14 cases of domperidone-induced cardiac ADRs were collected, including 8 cases of cardiac arrhythmias, 2 cases of sudden cardiac arrest, 1 case of angina pectoris, 1 case of QT interval prolongation, 2 cases of QT interval prolongation and ventricular tachycardia.Conclusion:Domperidone-induced adverse reactions such as premature ventricular beats, ventricular tachycardia, ventricular fibrillation, sudden cardiac arrest, QT interval prolongation, which can be improved due to withdrawal or symptomatic treatment. Cardiac related ADRs of domperidone should be paid attention to in clinical use, in order to ensure the safety of medication.

Domperidone; Cardiac arrhythmias; Cardiac arrest; Sudden cardiac death; Adverse drug reaction

R975

A

1672 – 8157(2015)02 – 0098 – 04

陳世耀，男，主任醫師，教授，主要從事胃腸病肝病的診療及內鏡下治療。E-mail：chen.shiyao@zs-hospital.sh.cn

張慶，女，醫師，主要從事消化系統疾病的研究。E-mail：zhang.qing@zs-hospital.sh.cn

（2014-11-03

2015-01-14）