依維莫司用于晚期惡性腫瘤的不良反應分析

王鍵瑋，陶海濤,2，汪進良，董偉偉，李瑞新，胡　毅（.解放軍總醫院腫瘤內一科，北京 00853；2.南開大學醫學院，天津 30000）

依維莫司用于晚期惡性腫瘤的不良反應分析

王鍵瑋1，陶海濤1,2，汪進良1，董偉偉1，李瑞新1，胡毅1（1.解放軍總醫院腫瘤內一科，北京 100853；2.南開大學醫學院，天津 300100）

目的：探討依維莫司臨床應用藥品不良反應（ADR）的特點和規律，為臨床合理用藥提供參考。方法：采用回顧性研究方法，收集2013年6月– 2014年6月我院服用依維莫司的72例晚期腫瘤患者用藥及相關不良反應的信息，按照性別、年齡、病種、ECOG評分、用藥情況、不良反應累及系統/器官、臨床表現以及轉歸情況等進行描述性統計學分析。結果：所有患者采用逐步加量法給藥，72例患者共發生112例次藥品不良反應，以胃腸道系統所占比例最高（40.18%），其次為呼吸系統（23.21%）；其中，1 ～ 2級不良反應占總體ADR的82.14%；3 ～ 4級不良反應主要為咳嗽（3.57%），口腔炎（2.68%），腹瀉（1.79%），62.50%的ADR在用藥2周內發生。ADR轉歸情況方面，80.56%（58/72）的患者給予支持治療后恢復，繼續服藥；4例給予藥物減量并對癥治療后好轉；10例給予完全停藥后好轉。結論：采用逐步加量法的給藥方式，依維莫司臨床耐受性良好，ADR多數表現輕微且對癥處理均可恢復。應加強對患者的隨訪，防止嚴重ADR的發生。

依維莫司；藥品不良反應；合理用藥；分析

依維莫司是一種哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑，為干擾細胞信號轉導的激酶抑制劑。mTOR是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，作為PI3K/ AKT通路的下游效應分子，參與多種腫瘤發生發展，在細胞生長、增殖、凋亡、代謝、細胞周期調控及血管生成等過程中發揮著重要的生物學作用[1-2]。依維莫司已被批準用于腎癌、乳腺癌等多種腫瘤的治療[3-4]。隨著依維莫司的廣泛使用，其帶來的不良反應也應引起重視。臨床研究中依維莫司的藥品不良反應（ADR）發生率較高，常發生在皮膚黏膜、胃腸系統、呼吸系統、內分泌系統等[5]，而國內對依維莫司在臨床實踐中造成的ADR報道較少見。為了觀察依維莫司在晚期惡性腫瘤應用中的耐受性及ADR特點，筆者收集了我院2013年6月 – 2014年6月服用依維莫司所致ADR的病歷，共計72例患者，通過對相關數據進行匯總分析，為臨床規避其不良反應發生風險及合理應用提供參考。

1　資料與方法

1.1臨床資料

采用回顧性調查的方法，收集2013年6月– 2014年6月在我院接受依維莫司治療的72例晚期腫瘤患者，利用Excel軟件對患者性別、年齡、病種、ECOG評分、用藥情況、ADR累及系統/器官及臨床表現等數據進行描述性統計學分析。

1.2藥品相關不良反應的判定

判斷不良反應是否與藥物有關采用Karch和Lasagna所提出的標準[6]：①不良反應是在服藥后還是在服藥同時發生的；②是否符合該種藥物的不良反應類型；③停藥后是否有所改善；④再次使用時是否重復出現和得到再次治療；⑤反應能否用已知疾病的特征和其他治療解釋。根據符合以上五項條件的多少，判斷為“肯定”、“很可能”、“可能”、“可疑”和“否定”，具體判斷過程由經管醫師以及上級醫師共同判定，并記入我科化療隨訪登記系統，本次研究納入的不良反應為評定為“肯定”以及“很可能”的數據。

1.3不良反應的界定與分級標準

不良事件按NCI CTC4.0[7]分級如下：輕度（1級）：醫生詢問出的，患者較易接受，或僅引起輕微不適，不影響日常生活；中度（2級）：病人主動敘述，稍影響生活但能耐受，不需處理；重度（3級）：有客觀表現或體征，明顯影響生活，不能耐受，需臥床休息和處理；嚴重（4級）：危及生命。

2　結果

2.1患者一般情況

72例服用依維莫司的ADR患者中，男性35例（48.61%），女性37例（51.39%）；年齡21 ～ 87歲，平均年齡（48.85±14.56）歲，詳見表1。腫瘤類型包括腎癌8例，乳腺癌15例，肺癌23例，胃癌7例，胰腺神經內分泌腫瘤4例，原始神經外胚層腫瘤5例，婦科惡性腫瘤5例及其他惡性腫瘤5例。ECOG評分均在0 ～ 2分，所有患者依維莫司的使用均作為三線治療后的治療，詳見表2。

表1　發生ADR患者年齡及性別分布Tab 1　Age and gender distribution of patients in ADR cases

表2　72例晚期惡性腫瘤患者一般特征Tab 2　Demographic and characteristics of 72 advanced cancer patients

2.2依維莫司給藥情況

根據患者一般情況、血常規及肝腎功能，在無化療禁忌的情況下，按晚期腫瘤患者自身可耐受程度給藥。給藥方式為口服，與或不與食物同服。我科依維莫司給藥方案按逐步加量方式，加量依據主要根據患者的臨床療效以及耐受情況進行判斷調整，起始劑量5 mg，每兩日或三日1次（11例，15.28%），1 ～ 2周后加量至5 mg，qd（37例，51.39%），1 ～ 2周后加量至10 mg，qd（24例，33.33%）。截止到2014年9月患者治療時間為9 d ～ 13個月，依維莫司的治療中位時間為2個月。

2.3ADR累及系統/器官及臨床表現

依維莫司的主要不良反應有口腔炎、厭食、乏力、腹瀉、皮疹等，見表3。本研究中72例患者服用依維莫司的不良反應累及系統/器官共計112例次，主要表現在胃腸道系統（40.18%，45/112）和呼吸系統（23.21%，26/112）。1 ～ 2級不良反應最為多見，占總體不良反應的82.14%（92/112），該部分患者耐受較好，無需停藥。17.86%（20/112）的不良反應達到3級，無4級嚴重不良反應出現，該部分患者中接受支持治療或改變用藥后好轉，無治療相關性死亡發生。

表3　依維莫司ADR累及系統/器官及臨床表現Tab 3　Systems or organs involved in ADR cases induced by everolimus and clinical manifestations

2.4ADR的發生時間及轉歸

依維莫司所致ADR發生時間中，最快為服藥后2 d，多見于腹瀉和發熱，最慢為用藥后10個月，如間質性肺炎。62.50%（70/112） ADR發生在用藥2周左右。輕微的不良反應一般在停藥后一段時間內可自行緩解或消失，或隨著服藥時間的增加而耐受。對于一些較重的ADR，除了停藥外，還需對癥處理。58例患者中出現1 ～ 2級的不良反應，給予對癥治療后恢復，繼續服用依維莫司治療。14例患者出現3 ～ 4級不良反應，其中4例接受依維莫司減量及對癥治療后好轉，10例停藥后癥狀緩解。目前72例患者中有64位患者已停藥，包括39例因腫瘤進展，10例因ADR，6例由于經濟原因，5例病逝，4例因失訪原因不明。

3　討論

不良反應是藥物臨床應用的重要關注點[8]。依維莫司是近年來廣泛用于多種實體瘤的分子靶向藥物，其通過阻斷細胞中PI3K/AKT/mTOR傳導通路，實現了抑制腫瘤細胞生長、腫瘤細胞營養代謝及腫瘤血管生成的三重抗腫瘤作用。目前，國外已批準該藥用于治療晚期腎癌、乳腺癌、胰腺神經內分泌瘤以及伴有結節性硬化癥（TSC）的室管膜下巨細胞星形細胞瘤（SEGA），2013年依維莫司也在我國逐步開始應用[9-10]。作為靶向藥物其服用方便，耐受性好，可作為晚期惡性腫瘤患者多線化療后的選擇。但是正常器官及組織也存在這類藥物作用的靶點，所以分子靶向治療藥物的ADR有著獨特的特點，我們在關注其臨床緩解率的同時，還應對其安全性進行評價。

3.1胃腸系統ADR表現

依維莫司所致ADR中，胃腸道不良反應發生率最高，主要表現為口腔炎、腹痛腹瀉、惡心和嘔吐。Motzer等[3]在Ⅲ期轉移性腎癌的臨床研究中也發現胃腸道反應是依維莫司最常見的ADR之一，其中口腔炎為44%，腹瀉發生率為30%，3級以上的口腔炎和腹瀉分別占4%和1%。本研究中口腔炎發生率36.11%（26/72），與繼往研究基本一致，腹瀉發生率11.11%（8/72），較報道略低，考慮與本組的逐步加量用藥方法有關。有3例3級口腔炎反應及2例3級腹瀉的發生，且均發生在服藥后2周內，需及時處理，應值得臨床關注。口腔炎主要表現為口腔內黏膜破潰、疼痛，嚴重時可影響進食，需要停藥處理[11]。本研究中有2例3級口腔炎患者給予康復新液或呋喃西林溶液漱口，未停藥，逐步恢復。對于依維莫司所致腹瀉也需積極處理，特別是嚴重不良反應可提前對癥處理，且應注意并發感染性腹瀉的風險。少部分胃腸道不良反應患者癥狀難以耐受時，暫停藥，待癥狀緩解后再次服用依維莫司進行治療。

3.2呼吸系統ADR表現

呼吸系統是依維莫司所致ADR易累及的另一系統。本組患者呼吸系統相關不良反應達到23.21%（26/112），其中以間質性肺疾病最為嚴重。Yao等[12]研究中依維莫司相關性間質性肺炎的發生率為17%，3級以上為2%。本次研究中，26例呼吸系統ADR中有4例患者在服用依維莫司后1 ～ 9個月期間出現2 ～ 3級的間質性肺疾病，未發現明顯的與年齡、性別以及腫瘤類型等發病差異，總發生率為5.56%（4/72），3級以上與繼往文獻報道結果相似為2.78%（2/72）。鑒于間質性肺炎的嚴重程度及晚期腫瘤患者的生活質量，均停藥處理，必要時給予激素治療。可見間質性肺炎可能會發生在服藥后的任一時間內，因此對于患者所有非特異性的呼吸系統體征和癥狀，如咳嗽、呼吸困難、氣喘等需進行密切觀察，必要時行CT等相關檢查。

3.3其他

其他常見ADR為發熱、皮疹等。本組10例患者出現發熱情況，體溫波動在38 ～ 40 ℃，給予對癥退熱治療后均好轉，未影響后續用藥。目前，依維莫司導致的發熱機制尚不明確，排除其他感染可能，在發熱的處理上給予水楊酸類藥物。皮疹也是依維莫司較為常見的不良反應之一，但本研究出現皮疹概率為5.56%（4/72）較相關研究（19% ～ 49%）少[12-13]，且不良反應等級低，考慮與用藥劑量以及人群差異有關。若皮疹較嚴重，需要立即停藥，必要時局部可應用糖皮質激素及抗炎藥物治療，皮疹均能有效緩解消退。

本研究依維莫司所致的ADR，多數不良反應較輕微，1 ～ 2級不良反應約占82.14%，沒有出現4級不良反應，不良反應發生率較臨床研究報道低，分析原因與患者用藥劑量及采用逐步加量的方法密切相關。由于多數患者接受依維莫司已是二、三線治療，多重治療之后患者的耐受情況較差，小劑量逐步加量可增加藥物耐受性，提示依維莫司逐步加量用法可作為臨床實踐的推薦用法。

綜上，患者對于依維莫司總體耐受性較好，藥物安全性尚可，對于晚期惡性腫瘤的治療是一個可以嘗試的治療選擇。

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Retrospective evaluation of adverse drug reactions induced by everolimus in advanced cancer patients

WANG Jian-wei1, TAO Hai-tao1,2, WANG Jin-liang1, DONG Wei-wei1, LI Rui-xin1, HU Yi1(1. Medical Oncology DepartmentⅠof PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. School of Medicine, Nankai University, Tianjin 300100, China)

Objective:To observe the characteristics and regularities of the adverse drug reactions (ADRs) induced by everolimus, in order to provide reference for clinical application.Methods:A total of 72 patients in our hospital from June 2013 to June 2014 were included. ADRs induced by everolimus were collected and analyzed in respect of sex, age of the patients, entity, ECOG score, condition of drug use, organs or systems involved in ADRs, clinical manifestations, sequelae and other relavant information.Results:The everolimus was applied in a method of increasing the dose gradually. There were 112 ADRs in 72 patients, among which, the percentage of digestive system accounted for the highest (40.18%), and follwed by respiratory system (23.21%); the grade 1 – 2 ADR accounted for 82.14%; the most common grade 3 – 4 adverse reactions were cough (3.57%), stomatitis (2.68%), diarrhea (1.79%); 62.50% of ADRs occurred within 2 weeks. In respect of sequelae, 80.56% (58/72) of the patients recovered with supportive care, 4 cases had to reduce the dose and receive specific treatment; 10 cases improved after drug withdrawal.Conclusion:By increasing the dose of everolimus gradually, the drug was well tolerated. Since ADRs induced by everolimus were slight, all the ADRs were well managed．It is important to enhance follow-up observations of patients to prevent some serious ADRs．

Everolimus; Adverse drug reactions; Rational drug use; Analysis

R979.1

A

1672 – 8157(2015)02 – 0101 – 04

中國老年學學會老年腫瘤專業委員會基金項目（CGOS-02-2011-1-2-100）

胡毅，男，主任醫師，研究方向：肺癌的綜合及個體化治療。E-mail：huyi0401@aliyun.com

王鍵瑋，女，在讀碩士研究生，研究方向：非小細胞肺癌的綜合治療。E-mail：wangjw99@126.com

（2014-11-18

2015-02-12）