替加環素治療泛耐藥鮑曼不動桿菌感染臨床療效及安全性分析

李雪芹，王桂鳳，劉　峰（中山市人民醫院藥學部，廣東 中山 528403）

替加環素治療泛耐藥鮑曼不動桿菌感染臨床療效及安全性分析

李雪芹，王桂鳳，劉峰（中山市人民醫院藥學部，廣東 中山 528403）

目的：回顧性研究替加環素治療泛耐藥鮑曼不動桿菌（XDRAB）的療效及安全性。方法：收集2012年6月– 2014年1月我院使用替加環素治療XDRAB感染病例，對其給藥方案、聯合用藥、臨床治愈率、細菌清除率及不良反應等數據進行匯總并分析。結果：共收集到13例病例，其中6例為替加環素與其他抗菌藥物聯合使用；替加環素治療XDRAB感染臨床治愈率為53.8%，細菌清除率為46.2%；有2例患者出現藥品不良反應，與替加環素可能相關。結論：替加環素治療XDRAB感染有良好的臨床療效，在治療過程中應密切關注其不良反應，權衡收益風險比，為患者提供安全、有效的治療。

替加環素；泛耐藥鮑曼不動桿菌；療效；分析

注射用替加環素是第一個被批準上市的新型甘氨酰四環素類抗菌藥物，主要通過與細菌30S亞單位結合，抑制細菌蛋白質合成而起到抑菌作用。替加環素有廣譜抗菌活性，因其不受β-內酰胺酶、靶位修飾、外排泵及酶靶位改變等耐藥機制的影響，為臨床治療復雜性難治性細菌感染提供了新選擇。

2012年《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》中指出替加環素對泛耐藥鮑曼不動桿菌（XDRAB）有一定抗菌活性[1]。XDRAB是指僅對1 ～ 2種潛在有抗不動桿菌活性藥物（主要指替加環素和/或多黏菌素）敏感的鮑曼不動桿菌菌株。因其對抗菌藥物廣泛耐藥，在臨床治療上比較困難。目前，已有文獻報道替加環素對XDRAB體外抗菌活性及耐藥情況[2-3]，國內也有少量個案報道替加環素臨床治療效果[4-5]。此外，美國食品藥品監督管理局（FDA）分別于2010年和2013年對替加環素發出警告，稱該藥物無論用于FDA已批準或未批準的適應證，都會增加患者的死亡風險。FDA表示此藥品只用于沒有合適替代治療藥物的情況。本文通過收集我院2012年6月– 2014年1月替加環素治療XDRAB感染病例，回顧性分析其臨床療效及安全性。

1　資料與方法

1.1資料來源

檢索我院住院及檢驗系統，收集2012年6月–2014年1月使用替加環素治療XDRAB感染的病例。對入選病例所使用替加環素的劑量、療程、聯合用藥、患者轉歸、細菌清除率及不良反應等數據進行回顧性分析。

1.2入選及排除標準

入選標準：經細菌培養及藥敏試驗證實為XDRAB感染，臨床使用替加環素進行抗感染治療；排除標準：非XDRAB及定植性鮑曼不動桿菌感染。

1.3藥敏檢測方法

使用VITEK2 compact微生物檢驗系統，采用MIC法測定藥物敏感性。檢測鮑曼不動桿菌的抗菌藥物主要有β-內酰胺類（包括青霉素類，第三、四代頭孢菌素類，碳青霉烯類等），β-內酰胺酶抑制劑復合制劑（氨芐西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦），喹諾酮類，氨基糖苷類，四環素類（多西環素、米諾環素、替加環素），多黏菌素等。

2　結果

2.1一般資料

按入選及排除標準，2012年6月– 2014年1月共有13例合格病例入選。入選患者平均年齡（71 ± 12）歲，其中男性11名，女性2名。13例患者中，11例患者以呼吸道感染為主要癥狀入院，另2例患者分別以外傷和冠心病入院，住院期間出現感染；10例患者有多次住院經歷，其中5例患者在2012 – 2013年度住院3次以上；13例患者人均住院時間（48 ± 25） d；所有患者均伴多種慢性基礎疾病，包括慢性阻塞性肺疾病、心力衰竭、冠心病、高血壓、腦梗死等，并且所有患者本次住院均有重癥監護室治療經歷，屬于病情危重患者。

2.2XDRAB感染特點

2.2.1感染部位13例患者臨床診斷感染部位主要為肺部感染，相關診斷包括重癥肺炎、慢性阻塞性肺疾病、吸入性肺炎等，同時有2例患者伴有敗血癥，4例患者伴有其他部位感染（如泌尿系統感染、腹腔感染、腦膜炎等）。經細菌培養及藥敏檢測，13例患者發現XDRAB的生物樣本均為痰液標本，同時有5例患者在同一痰樣本中發現其他細菌（如銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌等）混合感染。

2.2.2感染時間及科室12例病例入院超過48 h后痰標本中檢測出XDRAB，平均檢出時間為入院后29 d，僅有1例患者48 h內痰標本檢出XDRAB。XDRAB檢出科室分別為呼吸內科（53.8%）和重癥監護室（46.2%）。

2.3抗XDRAB感染治療方案及療效

2.3.1抗菌藥物用藥史在明確XDRAB感染前，所有病例均有使用抗菌藥物記錄，并存在2 ～ 3種抗菌藥物聯合使用情況，平均使用時間為2周。發現XDRAB感染后，13例病例中有2例首選替加環素單用或與頭孢哌酮/舒巴坦聯用；另11例選擇頭孢哌酮/舒巴坦、碳青霉烯類單用或聯用，以及與多西環素、氨基糖苷類或氟喹諾酮類聯用，以上治療方案無效后換用或加用替加環素。

2.3.2替加環素治療方案及療效所有病例替加環素的給藥劑量均為每次0.5 g，ivgtt，q 12 h，首劑加倍。一般療程為1 ～ 2周，平均用藥（10.5 ± 4.6） d；13例病例中有7例為替加環素單獨使用，6例為替加環素與其他抗菌藥物聯用。根據國家食品藥品監督管理總局頒布的《抗菌藥物臨床試驗技術指導原則》[6]中規定的標準判斷其臨床效果；13例患者中有2例死亡，4例未有效控制感染（自行要求出院或轉院），7例治愈出院，總體臨床治愈率為53.8%，細菌清除率為46.2%，詳見表1。

表1　不同治療方案臨床療效比較Tab 1　Comparison of therapeutic effects of different treatment schemes

2.3.3替加環素相關不良反應13例患者中11例患者無替加環素相關不良反應發生。1例患者使用替加環素第12天發現肝功能異常后停藥，臨床判斷為藥物性肝損傷，與替加環素使用可能相關，經護肝治療后肝功能好轉。1例患者使用替加環素9 d后出現血小板降低，臨床不排除使用替加環素和兩性霉素B脂質體引起的不良反應，因此停用兩種藥物，經對癥治療后好轉。

3　討論

近年來，XDRAB感染的比例不斷上升。2009年中國CHINET細菌耐藥性監測表明，XDRAB檢出率占鮑曼不動桿菌檢出率17%[7]，而2010年此指標已達到21.4%[8]。由于XDRAB耐藥機制復雜，通過產生各種質粒介導酶、降低外膜通透性及缺失或改變外膜蛋白等方式對β-內酰胺類、氨基糖苷類、喹諾酮類等多種藥物產生耐藥，給臨床治療帶來一定的難度。2012年《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》中指出對于XDRAB治療常采用兩藥，甚至三藥聯合方案，推薦選擇以舒巴坦或含舒巴坦的復合制劑為基礎、以多黏菌素為基礎或以替加環素為基礎的聯合用藥方案[1]。

替加環素是近年來新型的抗感染藥物，受到臨床醫務人員的關注。指南及相關文獻報道替加環素對XDRAB有效，但近年來也發現其對鮑曼不動桿菌的敏感性差異大，對其耐藥的菌株呈增加趨勢[9]。同時，FDA表示替加環素只用于沒有合適替代治療藥物的情況。因此，我院自2012年引進注射用替加環素后將其作為特殊抗菌藥物使用，需經專家會診后方可使用。由于本院對替加環素使用的嚴格限制以及XDRAB感染患者比例較低，因此本研究篩選出符合入選標準的共計13例患者。

在治療XDRAB感染藥物選擇上，92%的病例首選含舒巴坦的復合制劑或碳青霉烯類抗菌藥物聯合其他抗菌藥物，當治療效果不滿意的情況下加用或換用替加環素。經治療含替加環素治療方案的總體臨床治愈率及細菌清除率達50%左右，此結果與部分文獻[10]報道大致符合。雖然目前抗菌藥物聯合治療XDRAB感染缺少大樣本的隨機對照臨床試驗，替加環素與其他抗菌藥物比較療效差異還無明確數據[1，11]，但對于本研究病例，在使用其他抗菌藥物無效的情況下換用或加用替加環素后對部分患者治療有效，結果顯示替加環素對XDRAB有較好的臨床療效。

對于用藥方案的選擇，本研究13例患者中有7例為替加環素單藥治療，6例為替加環素與其他抗菌藥物聯合治療。結果顯示，替加環素與含舒巴坦制劑聯用的臨床治愈率明顯高于替加環素單用，但因本研究病例數較少尚不能達到統計學意義。目前，對于替加環素單用和與其他抗菌藥物聯用的臨床療效是否有差異尚存爭議。Wu等[12]通過研究替加環素治療多重耐藥鮑曼不動桿菌（MDRAB）感染病例認為聯合用藥療效優于單獨使用替加環素治療，建議替加環素聯合多黏菌素或含舒巴坦制劑使用。而López-Cortés等[13]認為治療MDRAB感染的膿毒血癥患者，聯合用藥與單獨用藥相比較并沒有降低死亡率。研究結果的差異可能與選擇的病種、樣本量、患者病情嚴重程度及評價指標有關。對此，仍需要大量的臨床數據進行統計分析，以指導臨床治療。目前，國內指南仍建議聯合用藥[1]。

目前，替加環素批準的適應證為復雜性腹腔、皮膚軟組織感染及社區獲得性肺炎，尚沒有批準用于醫院獲得性肺炎，該說明書中指出“從一項醫院獲得性肺炎患者的研究中未能證明替加環素的有效性”。而現今我國耐藥鮑曼不動桿菌是院內感染主要致病菌之一，長時間住院、入住監護室、接受機械通氣、侵入性操作、抗菌藥物暴露以及嚴重基礎疾病等均是其易感因素。本研究病例也均存在以上易感因素，且大多為院內感染，于入院后48 h后痰標本中檢出XDRAB，僅1例為入院時即檢測出XDRAB，經查此例患者為反復在外院住院后轉入我院治療，不排除外院院內感染。因此，替加環素在臨床使用存在超說明書現象情況。同樣，國外也有相關臨床報道，Moon等[14]研究108例替加環素治療病例，結果顯示其對鮑曼不動桿菌，尤其是XDRAB引起的院內獲得性肺炎有較好的療效。目前，對于替加環素治療鮑曼不動桿菌醫院獲得性肺炎缺乏明確的規范，對此專家建議重點參考臨床病情的改善，而非細菌學的清除[1]。

替加環素說明書中指出其有過敏反應、肝功能障礙及衰竭、胰腺炎及二重感染等不良反應，并指出替加環素相比其它感染治療藥物有更高的死亡風險。因此，本研究也特別關注替加環素在使用過程中的不良反應及死亡病例。本研究中有2例患者出現了肝功能異常及血小板下降的不良反應，經判定與替加環素可能相關，停藥及經過相應治療后好轉。有2例（15.4%）死亡病例，死亡原因不排除與重度感染及患者自身重度基礎疾病有關。鑒于FDA兩次對替加環素相關不良事件發出警告以及國內相關報道[15]，建議臨床在使用該藥過程中應密切關注，對于高風險人群權衡利弊，降低風險。

綜上，本研究通過對替加環素治療XDRAB感染的給藥方案、聯合用藥、患者轉歸、細菌清除率及不良反應等數據進行回顧性分析，結果顯示臨床使用替加環素治療XDRAB感染比較規范，雖然有部分超說明書用藥現象，但獲得國內專家的共識及支持，且替加環素在其他抗菌藥物治療方案無效的情況下仍顯示出約50%的有效率。因此我們認為替加環素為臨床治療XDRAB感染有一定優勢。同時，對于替加環素可能引發的嚴重不良反應，臨床上需密切關注并權衡利益風險比，最大限度為患者提供安全有效的治療。

[1] 陳佰義，何禮賢，胡必杰，等.中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識[J].中國醫藥科學，2012，2（8）：3-8．

[2] 溫雋珉，吳勁松．40株泛耐藥鮑曼不動桿菌替加環素藥敏分析[J]．吉林醫學，2013，34（15）：2918-2920．

[3] 褚少朋，曹金德，徐耀忠，等．替加環素與米諾環素對多藥耐藥及泛耐藥鮑氏不動桿菌的體外抗菌活性分析[J]．中華醫院感染學雜志，2012，22（15）：3344-3346．

[4] 韓銳，馬吉，賈立華，等．替加環素治療泛耐藥鮑曼不動桿菌的1例病例分析[J]．中國臨床藥理學雜志，2012，28（10）：785，792．

[5] 亓梅，韓其政，賈曰林．替加環素治療泛耐藥鮑曼不動桿菌肺部感染1例[J]．中國感染與化療雜志，2013，13（3）：224-225．

[6] 《抗菌藥物臨床試驗技術指導原則》寫作組．抗菌藥物臨床試驗技術指導原則[J]．中國臨床藥理學雜志，2014，30（9）：844-856．

[7] 張小江，徐英春，俞云松，等．2009年中國CHINET鮑曼不動桿菌細菌耐藥性監測[J]．中國感染與化療雜志，2010，10（6）：441-446.

[8] 習慧明，徐英春，朱德妹，等．2010年中國CHINET鮑曼不動桿菌耐藥性監測[J]．中國感染與化療雜志，2012，12（2）：98-104．

[9] 周秀珍，劉建華，王艷玲，等．鮑曼不動桿菌連續12年的感染分布及耐藥性動態變遷[J]．中國臨床藥理學雜志，2011，27（10）：755-758．

[10] 張杰根，戴富林，韓碩，等．替加環素聯合舒巴坦治療泛耐藥鮑氏不動桿菌肺部感染的臨床療效觀察[J]．中華醫院感染學雜志，2014，24（1）：84-86．

[11] Viehman JA, Nguyen MH, Doi Y. Treatment options for carbapenem-resistant and extensively drug-resistant Acinetobacter baumannii infections[J]. Drugs, 2014, 74(12): 1315-1333.

[12] Wu MT, Chen HY, Ou TY, et al. Clinical evaluation of tigecycline in the treatment of nosocomial infection in a hospital in Taiwan[J]. Int J Clin Pharmacol Ther, 2014, 52(12): 1030-1036.

[13] López-Cortés LE, Cisneros JM, Fernández-Cuenca F, et al. Monotherapy versus combination therapy for sepsis due to multidrug-resistant Acinetobacter baumannii: analysis of a multicentre prospective cohort[J]. J Antimicrob Chemother, 2014, 69(11): 3119-3126.

[14] Moon SY, Peck KR, Chang HH, et al. Clinical experience of tigecycline treatment in infections caused by extensively drugresistant Acinetobacter spp.[J]. Microb Drug Resist, 2012, 18(6): 562-566.

[15] 李昱霖，梁志欣，王彬，等．替加環素不良反應回顧性分析[J]．中國藥物應用與監測，2014，11（2）：111-114．

Clinical efficacy and safety of tigecycline in treatment of extensively drug resistant Acinetobacter baumannii infection

LI Xue-qin, WANG Gui-feng, LIU Feng(Department of Pharmacy, Zhongshan People Hospital, Zhongshan 528403, China)

Objective:To retrospectively study the clinical efficacy and safety of tigecycline in treatment of extensively drug resistant Acinetobacter baumannii (XDRAB) infection.Methods:A total of 13 cases of XDRAB infection treated with tigecycline were collected in our hospital from June 2012 to January 2014. Medication regimen, drug combination, clinical efficacy rate, bacteria clearance rate and adverse drug reaction were analyzed respectively.Results:Among the 13 cases, 6 cases were treated by tigecycline combination with other antibacterials. The clinical efficacy rate of tigecycline was 53.8%. Bacteria clearance rate of tigecycline was 46.2%. Two cases showed adverse drug reactions correlated with tigecycline.Conclusion:The tigecycline showed well clinical efficacy on XDRAB infection; meanwhile we should pay close attention to the adverse reactions of tigecycline and balance the benefits and the risks, in order to provide safe and effective treatment for patients.

Tigecycline; Extensively drug resistant Acinetobacter baumannii; Curative effect; Analysis

R978.1

A

1672 – 8157(2015)02 – 0108 – 04

李雪芹，女，副主任藥師，主要從事臨床藥學工作。E-mail：pharm-lxq@foxmail.com

（2014-10-28

2015-01-02）