胃蘇顆粒聯合埃索美拉唑鎂腸溶片治療經皮冠狀動脈介入治療術后胃黏膜損傷的臨床療效及其對氯吡格雷抗血小板作用的影響

劉 宇，孫桂鋒，李淑珍，何偉波，汪魯華，謝 輝

·中醫·中西醫結合·

胃蘇顆粒聯合埃索美拉唑鎂腸溶片治療經皮冠狀動脈介入治療術后胃黏膜損傷的臨床療效及其對氯吡格雷抗血小板作用的影響

劉 宇，孫桂鋒，李淑珍，何偉波，汪魯華，謝 輝

目的 探究胃蘇顆粒聯合埃索美拉唑鎂腸溶片治療經皮冠狀動脈介入治療(PCI)術后胃黏膜損傷的臨床療效及其對氯吡格雷抗血小板作用的影響。方法 選取2013年3月—2015年1月在陽谷縣人民醫院住院治療的PCI術后胃黏膜損傷患者120例，隨機分為試驗組與對照組，每組60例。患者PCI術后均常規服用氯吡格雷、阿司匹林治療；試驗組患者在此基礎上給予胃蘇顆粒聯合埃索美拉唑鎂腸溶片治療，對照組患者在此基礎上給予單純埃索美拉唑鎂腸溶片治療；兩組患者均治療4周。比較兩組患者治療前后臨床癥狀(腹痛、腹脹、反酸、胃灼熱、噯氣)嚴重程度評分、胃黏膜組織學炎癥程度(單核細胞和中性粒細胞浸潤程度)、血小板反應指數。結果 治療前兩組患者腹痛、腹脹、反酸、胃灼熱、噯氣嚴重程度評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后試驗組腹痛、腹脹、噯氣嚴重程度評分均低于對照組(P<0.05)；治療后兩組患者反酸、胃灼熱嚴重程度評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后兩組患者腹痛、反酸、胃灼熱嚴重程度評分分別低于治療前，試驗組腹脹、噯氣嚴重程度評分低于治療前(P<0.05)；治療前后對照組患者腹脹、噯氣嚴重程度評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療前兩組患者單核細胞和中性粒細胞浸潤程度比較，差異無統計學意義(u值分別為0.441、0.078，P值分別為0.802、0.962)；治療后試驗組患者單核細胞和中性粒細胞浸潤程度輕于對照組(u值分別為9.554、16.617，P值分別為0.009、0.000)。治療前后兩組患者血小板反應指數比較，差異無統計學意義(P>0.05)。結論 針對PCI術后采用抗血小板治療導致的胃黏膜損傷患者，胃蘇顆粒聯合埃索美拉唑鎂腸溶片可有效緩解其臨床癥狀、修復胃黏膜，且不影響氯吡格雷的抗血小板作用。

血管成形術,氣囊,冠狀動脈；胃黏膜損傷；胃蘇顆粒；埃索美拉唑鎂腸溶片；氯吡格雷；血小板反應指數

劉宇，孫桂鋒，李淑珍，等.胃蘇顆粒聯合埃索美拉唑鎂腸溶片治療經皮冠狀動脈介入治療術后胃黏膜損傷的臨床療效及其對氯吡格雷抗血小板作用的影響[J].實用心腦肺血管病雜志，2015，23(11)：111-114.[www.syxnf.net]

Liu Y，Sun GF，Li SZ，et al.Clinical effect of weisu granule combined with esomeprazole magnesium enteric-coated tablets on gastric mucosal damage after PCI and its impact on antiplatelet effect of clopidogrel[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(11)：111-114.

經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術后患者常規應用氯吡格雷、阿司匹林可預防支架內血栓形成[1]，但兩者聯合應用增加了患者胃出血風險，給患者的預后造成影響，為此，臨床采用質子泵抑制劑預防抗血小板治療帶來的胃黏膜損傷，效果確切。但近年來研究發現，質子泵抑制劑可影響氯吡格雷的抗血小板作用[2]，使其抗血小板作用下降；且PCI術后即使聯用質子泵抑制劑仍有患者出現消化道癥狀，以致影響抗血小板藥物的使用，因此，尋找一種對氯吡格雷抵抗較小的胃黏膜保護藥物成為臨床研究的熱點。胃蘇顆粒具有良好的胃黏膜保護作用，廣泛用于胃病的治療，但其防治PCI術后患者胃黏膜損傷的臨床研究較少，且其對氯吡格雷的影響尚未見報道。本研究旨在探究胃蘇顆粒聯合埃索美拉唑鎂腸溶片治療PCI術后胃黏膜損傷患者的臨床療效及其對氯吡格雷抗血小板作用的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：(1)均為擇期PCI患者，PCI術后常規服用氯吡格雷聯合阿司匹林抗血小板治療；(2)經胃鏡組織學檢查結果確診為胃黏膜損傷；(3)臨床癥狀：上腹痛、腹脹、反酸、胃灼熱、空腹時饑餓感等。排除標準：(1)卓-艾綜合征患者；(2)消化道出血、消化道穿孔患者；(3)自身免疫性疾病患者；(4)服用腎上腺皮質激素患者；(5)長期服用非甾體抗炎藥患者；(6)不能配合隨訪患者。

1.2 一般資料 選取2013年3月—2015年1月在陽谷縣人民醫院住院治療的PCI術后胃黏膜損傷患者120例，隨機分為試驗組與對照組，每組60例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。本研究經陽谷縣人民醫院醫學倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.3 治療方法 患者PCI術后均常規服用氯吡格雷〔賽諾菲(杭州)制藥有限公司生產，國藥準字J20130083〕75 mg/d+阿司匹林(拜耳醫藥保健有限公司生產，國藥準字J20130078)0.1 g/d。試驗組患者在常規治療基礎上給予胃蘇顆粒(揚子江藥業集團江蘇制藥股份有限公司生產，國藥準字Z10930002)聯合埃索美拉唑鎂腸溶片(阿斯利康制藥有限公司生產，國藥準字H20046379)治療，胃蘇顆粒5 g/次，3次/d，埃索美拉唑鎂腸溶片40 mg/d，1次/d。對照組患者在常規治療基礎上給予埃索美拉唑鎂腸溶片40 mg/d，1次/d。兩組患者均治療4周。

1.4 觀察指標 (1)臨床癥狀嚴重程度評分：無癥狀為0分；癥狀較輕且不影響日常活動為1分；癥狀明顯，影響部分日常生活為2分；癥狀嚴重，如不用藥物則不能進行日常活動，或導致治療藥物減量、停用或換藥為3分。(2)胃黏膜組織學炎癥程度：均進行胃鏡組織學檢查，并根據悉尼慢性胃炎分類標準的直觀模擬評分法(visual analogue scale，VAS)進行評估，結果分為正常、輕度、中度和重度4個等級。(3)血小板反應指數：分別于納入試驗當天及治療4周后抽取患者靜脈血5 ml，采用流式細胞術檢測血小板血管擴張劑刺激磷蛋白(vasodilator-stimulated phosphoprotein，VASP)的磷酸化[3-5]，并根據靜息態(PGE1)和激活態(PGE1+ADP)時矯正的平均熒光強度(cMFI)計算血小板反應指數，血小板反應指數=〔(MFIPGE1-MFIPGE1+ADP)/MFIPGE1〕×100。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后臨床癥狀嚴重程度評分比較 治療前兩組患者腹痛、腹脹、反酸、胃灼熱、噯氣嚴重程度評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后試驗組患者腹痛、腹脹、噯氣嚴重程度評分均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后兩組患者反酸、胃灼熱嚴重程度評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后兩組患者腹痛、反酸、胃灼熱嚴重程度評分分別低于治療前，試驗組患者腹脹、噯氣嚴重程度評分低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)；治療前后對照組患者腹脹、噯氣嚴重程度評分比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表2)。

2.2 兩組患者治療前后胃黏膜組織學炎癥程度比較 治療前兩組患者單核細胞和中性粒細胞浸潤程度比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后試驗組患者單核細胞和中性粒細胞浸潤程度均優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，見表3)。

2.3 兩組患者血小板反應指數比較 治療前后兩組患者血小板反應指數比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表4)。

Table 4 Comparison of platelet reactivity index between the two groups before and after treatment

組別例數治療前治療后對照組6053.0±11.650.0±10.3試驗組6052.0±12.351.0±11.7t值0.4750.521P值0.6350.603

3 討論

抗血小板藥物可導致胃黏膜損傷，特別是PCI術后患者，常因胃黏膜損傷致使抗血小板藥物停用，最終導致支架內血栓形成。臨床常采用質子泵抑制劑來預防和治療抗血小板藥物引起的胃黏膜損傷，但質子泵抑制劑對氯吡格雷的體內代謝有一定影響，常導致抗血小板作用下降。胃蘇顆粒已廣泛用于慢性胃炎、消化性潰瘍、反流性食管炎的治療，但其用于PCI術后抗血小板藥物所致胃黏膜損傷的研究較少。本研究采用胃蘇顆粒治療PCI術后胃黏膜損傷的患者，旨在觀察其對PCI術后氯吡格雷所致胃黏膜損傷的修復作用及對氯吡格雷抗血小板作用的影響。

胃蘇顆粒由紫蘇梗、香附、陳皮、香櫞、佛手、枳殼、檳榔、雞內金組成，常用于治療肝胃不和之胃脘痛(慢性胃炎)、消化性潰瘍等病癥[6-7]。胃蘇顆粒具有疏肝理氣、和胃通降、消脹止痛之功效，可抑制胃液分泌，降低胃液酸度，抑制胃蛋白酶活性，對胃黏膜損傷有明顯的保護作用，可減少潰瘍面積、減輕潰瘍程度，增強胃腸蠕動和收縮力[8]。

本研究結果顯示，治療前兩組患者腹痛、腹脹、反酸、胃灼熱、噯氣嚴重程度評分間無差異；治療后試驗組患者腹痛、腹脹、噯氣嚴重程度評分均低于對照組，治療后兩組患者反酸、胃灼熱嚴重程度評分間無差異；治療后兩組患者腹痛、反酸、胃灼熱嚴重程度評分分別低于治療前，試驗組腹脹、噯氣嚴重程度評分低于治療前；治療前后對照組患者腹脹、噯氣嚴重程度評分間無差異。表明兩種治療方法均能改善患者的胃黏膜狀況，但胃蘇顆粒聯合埃索美拉唑鎂腸溶片更有效，特別是對腹痛、腹脹、噯氣的改善作用明顯，單純采用埃索美拉唑鎂腸溶片不能改善所有胃黏膜損傷患者的臨床癥狀。胃黏膜組織學檢查結果顯示，治療前兩組患者單核細胞和中性粒細胞浸潤程度間無差異；治療后單核細胞和中性粒細胞浸潤程度均優于對照組，表明胃蘇顆粒聯合埃索美拉唑鎂腸溶片在組織學上效果亦優于單用埃索美拉唑鎂腸溶片。尚惺杰等[9]研究結果顯示，胃蘇顆粒不僅能更快緩解胃潰瘍患者的臨床癥狀，還能有效促進胃黏膜組織的恢復，改善患者的心理狀態及社會功能；分析原因為胃蘇顆粒中香附可入脾肝經，具有疏肝理氣、調經止痛之功效，更可健胃祛除消化道積氣；陳皮具有理氣健脾、化濕和中之功效；枳殼有行氣開竅消腫之功效；香櫞及佛手有行氣止痛消腫和胃之功效；諸藥并用具有疏肝理氣、和胃通降、消脹止痛之功效，具有身心雙重調節的優勢，而這些功效均是質子泵抑制劑不具備的[9]。

表1 兩組患者一般資料比較

注：a為t值；BMI=體質指數

表2 兩組患者治療前后臨床癥狀嚴重程度評分比較分)

注：與治療前比較，aP<0.05

表3 兩組患者治療前后單核細胞和中性粒細胞浸潤程度比較(例)

PCI術后患者常規應用雙抗以預防支架內血栓形成及冠心病進一步發展，氯吡格雷是PCI術后最主要的抗血小板藥物，其臨床療效確切，但易導致胃黏膜損傷，從而增加患者發生胃出血的風險，嚴重者甚至死亡。質子泵抑制劑是苯并咪唑類衍生物，其可特異性和非競爭性地作用于H+-K+-ATP酶，抑制基礎胃酸分泌，具有起效快、作用強和持續時間長的特點。臨床常采用質子泵抑制劑預防和治療藥物引起的胃黏膜病變，臨床療效確切，但近年來研究顯示其對氯吡格雷的代謝有一定影響，這是因為氯吡格雷為前體藥物，經肝臟細胞色素P4502C19作用轉化為具有藥理活性的硫醇衍生物，該活性代謝產物不可逆的與血小板二磷酸腺苷受體P2Y12結合，最終抑制纖維蛋白原受體GPⅡb/Ⅲa活化，從而抑制血小板聚集。而某些質子泵抑制劑為細胞色素P4502C19抑制劑，可抑制氯吡格雷的轉化，降低其抗血小板作用。最常用的質子泵抑制劑為奧美拉唑，有研究顯示氯吡格雷與奧美拉唑合用時，奧美拉唑會降低氯吡格雷對血小板聚集的抑制作用，從而增加患者再發心肌梗死的風險[10-11]。質子泵抑制劑對CYP2C19活性具有競爭性抑制作用，使氯吡格雷的活性代謝產物減少，導致氯吡格雷抗血小板聚集作用減弱[12-13]。付翠香等[14]研究亦證實了這一點，且這種藥理作用不僅存在于奧美拉唑中，還存在于各類質子泵抑制劑中。常用的質子泵抑制劑對CYP2C19活性均具有競爭性抑制作用，此外，泮托拉唑還具有獨特的Ⅱ期代謝途徑，其可通過Ⅱ期代謝途徑避免藥物代謝酶系的競爭性作用，減少體內藥物間相互作用。本研究結果顯示，兩組患者治療前后血小板反應指數間無差異，表明胃蘇顆粒用于胃黏膜損傷的治療并不影響氯吡格雷的代謝，對抗血小板作用并無影響。本研究納入的病例相對較少，且未設置空白對照，還需更全面的研究來證實胃蘇顆粒促進藥物導致的胃黏膜修復作用，以及對其作用機制的探索。

綜上所述，針對PCI術后抗血小板治療導致的胃黏膜損傷患者，胃蘇顆粒聯合埃索美拉唑鎂腸溶片可有效緩解其臨床癥狀、修復胃黏膜，且不影響氯吡格雷的抗血小板作用。

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(本文編輯：毛亞敏)

Clinical Effect of Weisu Granule Combined with Esomeprazole Magnesium Enteric-coated Tablets on Gastric Mucosal Damage after PCI and Its Impact on Antiplatelet Effect of Clopidogrel

LIUYu，SUNGui-feng，LIShu-zhen，etal.People′sHospitalofYangguCounty，Liaocheng252300，China

Objective To investigate the clinical effect of weisu granule combined with esomeprazole magnesium enteric-coated tablets on gastric mucosal damage after PCI and its impact on antiplatelet effect of clopidogrel.Methods A total of postoperative inpatients with gastric mucosal damage of PCI were selected in the People′s Hospital of Yanggu County from March 2013 to January 2015，and they were randomly divided into control group and experiment group，each of 60 cases.All of the patients received clopidogrel and aspirin after treatment，and patients of control group received extra esomeprazole magnesium enteric-coated tablets，while patients of experiment group received extra weisu granule combined with esomeprazole magnesium enteric-coated tablets，both groups treated for 4 weeks.Clinical symptoms severity score(including stomachache，abdominal distension，acid reflux，stomach burning and belching)，inflammatory status of inflammatory status(infiltrating degree of monocyte and neutrophil)and platelet reactivity index were compared between the two groups before and after treatment.Results No statistically significant differences of stomachache severity score，abdominal distension severity score，acid reflux severity score，stomach burning severity score or belching severity score was found between the two groups before treatment，nor was acid reflux severity score or stomach burning severity score between the two groups after treatment(P>0.05)，while stomachache severity score，abdominal distension severity score and belching severity score of experiment group were statistically significantly lower than those of control group after treatment(P<0.05).Stomachache severity score，acid reflux severity score and stomach burning severity score of the two groups after treatment were statistically significantly lower than those before treatment，abdominal distension severity score and belching severity score of experiment group after treatment were statistically significantly lower than those before treatment(P<0.05)，while no statistically significant differences of abdominal distension severity score or belching severity score of control group was found before treatment and after treatment(P>0.05).No statistically significant differences of infiltrating degree of monocyte or neutrophil was found between the two groups before treatment(u=0.441，0.078，P=0.802，0.962)，while infiltrating degree of monocyte and neutrophil of experiment group were statistically significantly milder than those of control group(u=9.554，16.617，P=0.009，0.000).No statistically significant differences of platelet reactivity index was found between the two groups before treatment or after treatment(P>0.05).Conclusion Weisu granule combined with esomeprazole magnesium enteric-coated tablets can effectively relieve the clinical symptoms and repair the gastric mucosa of patients with gastric mucosal damage after PCI，without affecting the antiplatelet effect of clopidogrel.

Angioplasty,balloon,coronary；Gastric mucosal lesion；Weisu granule；Esomeprazole magnesium entericcoated;Clopidogrel；Platelet reactivity index

252300山東省聊城市陽谷縣人民醫院(劉宇，孫桂鋒，李淑珍，何偉波)；陽谷縣疾病控制中心(汪魯華，謝輝)

R 322.44

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2015.11.033

2015-08-04；

2015-11-09)