表現(xiàn)為反復雙下肢腫脹（淋巴水腫）的特發(fā)性嗜酸性粒細胞增多綜合征一例

王飛 胡莉芳 宋國新 李可棟 盧新政 侯麥花

特發(fā)性嗜酸性粒細胞增多綜合征（idiopathic hypereosinophilic syndrome，IHES）是一種以持續(xù)性血液和組織內(nèi)嗜酸性粒細胞增多為特征的綜合征，可累及多種組織器官，主要包括皮膚、心臟、肺、胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)。皮損常無特異性。我們報告1例以反復雙下肢腫脹（淋巴水腫）為主要表現(xiàn)的嗜酸性粒細胞增多綜合征。

一、臨床資料

患者男，21歲，因雙下肢反復紅斑，腫脹1年，加重1周于2014年7月16日入住我院皮膚科。1年前雙下肢無明顯誘因開始出現(xiàn)紅斑、腫脹，略感瘙癢，環(huán)境溫度升高時癢感明顯，給予抗過敏治療后皮損無緩解。未經(jīng)治療持續(xù)3～4個月后可自行消退，反復發(fā)作。入院前3個月患者再次出現(xiàn)雙下肢紅斑、腫脹，瘙癢著，伴陣發(fā)性咳嗽，咯白痰，夜間加重，予抗組胺藥療效欠佳。入院前1周雙下肢新發(fā)紅斑，瘙癢加重。當?shù)夭檠Ｒ?guī)：白細胞25.7×109/L，嗜酸性粒細胞17.78×109/L。遂收住入院。患者病程中無胸悶、心慌等不適，無盜汗，無畏寒發(fā)熱，皮損無明顯疼痛及灼熱感。父母非近親結婚，家族中無特殊遺傳疾病病史且無類似病例。體檢：體溫37℃，心率69 次，呼吸 18 次，血壓 110/75 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），神志清楚，發(fā)育正常。頸部、腹股溝可及數(shù)枚腫大淋巴結，直徑約1 cm，光滑、質韌，無明顯壓痛，心、肺聽叩診無明顯異常，腹部平軟，無壓痛及反跳痛。皮膚科檢查：雙下肢明顯腫脹，呈木質樣硬度，以左下肢為著，其上散在大小不等暗紅斑，皮溫高，無明顯壓痛（圖1）。

入院后完善相關檢查：血常規(guī)白細胞29.95×109/L，嗜酸性粒細胞計數(shù)21.54×109/L，嗜酸性粒細胞比例為0.72；尿常規(guī)示：尿蛋白（±），尿隱血（±）；糞常規(guī)未見異常；24 h尿定量生化中尿肌酐、尿蛋白及尿N-乙酰-β-氨基糖苷酶無異常。血生化示：尿酸459 μmol/L，乳酸脫氫酶406 U/L，高密度脂蛋白膽固醇0.77 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇2.39 mmol/L，脂蛋白a 1 107 mg/L，α羥丁酸脫氫酶230 U/L；抗鏈球菌溶血素O 558.00 IU/ml，C反應蛋白11.70 mg/L，自身抗體陰性；總IgE 577.50 kU/L；血 IgA、IgG、IgM、C3、C4無異常；血抗 HIV抗體陰性，快速血漿反應素環(huán)狀卡片試驗（RPR）、梅毒螺旋體明膠凝集試驗（TPPA）均陰性；結核抗體陰性；血中γ干擾素（IFN-γ）陰性。多次痰培養(yǎng)示正常菌群生長；血中EB病毒及巨細胞病毒DNA定量在正常范圍內(nèi)；血中絲蟲抗體陰性。心電圖示竇性心律不齊。超聲心動圖示輕度二尖瓣及三尖瓣關閉不全。雙下肢血管超聲示右脛前動脈、左足背動脈血栓形成，左大隱靜脈下段血栓形成。CT提示縱膈及兩側腋窩內(nèi)多發(fā)腫大淋巴結，腹膜后及腹主動脈周圍多發(fā)腫大淋巴結。骨髓活檢顯示嗜酸性粒細胞增多癥（圖 2）；淋巴結活檢提示反應性增生伴嗜酸性粒細胞增多，淋巴竇內(nèi)充滿大量嗜酸性粒細胞（圖3）。分別取左側大腿及踝部皮損做組織病理檢查：表皮輕度角化過度，棘層略肥厚，基底層色素增多，真皮淺中層血管周圍及膠原間見較多嗜酸性粒細胞浸潤，部分血管管腔內(nèi)見可疑血栓，管壁纖維素樣變性壞死，真皮中下部及皮下脂肪血管、附件周圍大量嗜酸性粒細胞浸潤。切片一側見成簇擴張的淋巴管，管腔內(nèi)見嗜酸性粒細胞組成的栓子栓塞（圖4）；淋巴管D2-40染色陽性（圖5）。T細胞亞群測定示淋巴細胞比例0.047，CD3+細胞（總T淋巴細胞）0.821%，CD8+CD3+細胞（抑制性/細胞毒T細胞）0.468%，CD3-CD16+56+細胞（自然殺傷細胞）0.086%，CD19+細胞（B 細胞）0.055%。染色體分析：46，XY。FIP1L1-PDGFRA融合基因陰性。免疫球蛋白基因重排顯示IgH、IgK、IgL陰性；TCR基因重排顯示TCRβ、TCRγ、TCRδ陰性。

圖1 患者雙下肢明顯腫脹，以左下肢為著，其上散在大小不等暗紅斑

入院診斷：特發(fā)性嗜酸性粒細胞增多綜合征。

治療：甲潑尼龍40 mg/d靜脈滴注，低分子肝素、華法林抗凝，阿司匹林抗血小板治療，第2天皮損即開始緩解，3 d后明顯改善，腫硬較前好轉，部分紅斑消退，遺留褐色色素沉著。復查外周血中嗜酸性粒細胞0.63×109/L。治療1周后皮損完全消退（圖6），將糖皮質激素減量為潑尼松片40 mg/d出院，繼續(xù)抗凝等治療，潑尼松逐漸減量。目前患者仍在隨訪中。

二、討論

HES是一組病因不明，伴血、骨髓中嗜酸性粒細胞持續(xù)增多及組織內(nèi)嗜酸性粒細胞浸潤為特征的疾病。臨床表現(xiàn)多樣［1］，其中約有50%的患者會有皮膚損害，皮損常伴顯著瘙癢，呈多形性，常表現(xiàn)為丘疹、結節(jié)、蕁麻疹及血管性水腫等［2］。本例以反復雙下肢無痛性非凹陷性水腫（淋巴水腫）為首發(fā)表現(xiàn)，伴多處淋巴結腫大，并在皮損內(nèi)淋巴管中出現(xiàn)嗜酸性粒細胞栓子，顯然這些淋巴回流障礙引起了這一特殊的臨床表現(xiàn)，皮損質韌，可自行緩解。該患者的淋巴水腫屬繼發(fā)性，通常情況下，繼發(fā)性淋巴水腫原因包括感染性、創(chuàng)傷性和惡性腫瘤所致淋巴回流障礙，該患者無明確創(chuàng)傷因素，全身體檢未見腫瘤，因患者下肢呈現(xiàn)象皮腫樣的變化，須除外絲蟲感染，經(jīng)檢測體內(nèi)絲蟲抗體陰性。患者下肢血栓雖存在，但這種水腫不是由靜脈血栓所致，后者急性期常有疼痛，皮損柔軟，抬高患肢可消退，不會引起象皮腫樣改變。

糖皮質激素是FIP1L1-PDGFRA陰性IHES的一線治療。如糖皮質激素抵抗，二線治療包括INF-α、羥基脲和抗白細胞介素（IL）-5單抗［3-6］。該例患者在應用甲潑尼龍治療后第2天皮損即明顯減輕，3 d后外周血嗜酸性粒細胞降至正常，1周后皮損完全消退，提示糖皮質激素高度敏感。有報告在應用糖皮質激素將外周血嗜酸性粒細胞降至正常后，其引起的消耗性凝血病沒有被糾正，患者伴隨的與血栓形成有關的顱內(nèi)出血仍在發(fā)展，而應用INF-α后血小板計數(shù)恢復，D-二聚體降低［3］。另有1例IHES伴腸系膜動脈血栓形成引起急性腹痛者，其外周血嗜酸性粒細胞在糖皮質激素應用后降低，但仍需緊急行腸道穿孔修補術［6］；有伴肢端進行性缺血的IHES在應用糖皮質激素后仍需截肢手術，這些均提示外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)與組織的破壞并不一直都平行［7］。本例患者在應用糖皮質激素后不僅外周血嗜酸性粒細胞迅速降至正常，雙下肢腫脹也很快緩解，皮損消失，提示淋巴管栓塞為異常增多的嗜酸性粒細胞的機械性阻塞所致。當體內(nèi)嗜酸性粒細胞短期內(nèi)急劇減少后，其形成的淋巴系統(tǒng)的機械性阻塞隨即解除，癥狀（雙下肢腫脹）迅速緩解。我們推測淋巴系統(tǒng)中由嗜酸性粒細胞形成的栓子可自行緩解，主要與本病例對糖皮質激素高度敏感有關，也與淋巴系統(tǒng)本身的性質有關，如淋巴液較血漿含水量更多，淋巴液內(nèi)不含血小板及其他凝血因子，而且淋巴系統(tǒng)本身就是組織體液的調節(jié)者，當嗜酸性粒細胞略有下降，這種機械性阻塞即很快緩解，皮損消退，這也可能是其不斷自行緩解的原因。本病例是否有進展為嗜酸性粒細胞性白血病的可能，仍需長期隨訪。

圖2 骨髓病理 骨髓增生明顯活躍，各階段嗜酸性粒細胞比例增高（HE×400）

圖3 淋巴結病理 反應性增生伴嗜酸性粒細胞增多（HE×400）

圖4 皮損組織病理 真皮、皮下脂肪血管周圍及膠原間見大量嗜酸性粒細胞浸潤（HE×200）

圖5 免疫組化染色 淋巴管D2-40陽性（×200）

圖6 治療后患者雙下肢腫脹明顯消退，留有色素沉著

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