英夫利西單抗聯合小劑量甲氨蝶呤治療10例重度銀屑病臨床觀察

王曉華 吳鐵強 陳文靜 肖陽娜 吉蘇云 王宇 劉紅芳 楊斌 陳永鋒

生物制劑能靶向性阻斷T淋巴細胞活化，阻斷特異的細胞因子參與免疫反應，在歐美國家已廣泛應用于銀屑病等免疫介導的炎癥性疾?。?］，顯示出顯著的療效及良好的安全性。我們采用英夫利西單抗（infliximab）聯合甲氨蝶呤（MTX）治療10例重度銀屑病，取得良好效果，報道如下。

一、對象與方法

1.對象：廣東省皮膚病醫院2011年10月至2013年12月收治重度銀屑病患者10例，其中關節病性銀屑病4例，均符合Moll和Wright診斷標準［2］。采用傳統治療方案治療3個月以上，疾病未得到較好控制，入院后給予infliximab聯合MTX治療。其中男8例，女2例；年齡36～65（42.2±10.20）歲；病程6個月至40年不等，平均5年。臨床分四種類型：尋常性4例，尋常性+關節病性4例，紅皮病性銀屑病1例，紅皮病性+關節病性銀屑病1例。尋常性銀屑病為斑塊狀8例，其中4例伴關節炎，多關節對稱型2例，脊柱炎型2例。輔助檢查：3例血細胞沉降率（ESR）增快，7例正常；4例C反應蛋白（CRP）升高，6例正常；4例患者HLA-B27陽性；乙型肝炎病毒（HBV）攜帶者2例，肝功能正常，HBV拷貝數均＞1.0×103，接受抗病毒治療（恩替卡韋0.1 g每日1次）。4例患者治療前曾用過其他生物制劑，效果不明顯。排除標準：嚴重的心、肝、腎等重要臟器病變者，有胃腸出血及十二指腸潰瘍疾病及病史者，有結核或其他嚴重感染、惡性腫瘤、神經系統脫髓鞘病變、重要器官衰竭者，對藥物成分過敏者。

2.治療前準備：通過結核菌素試驗（PPD）、結核感染T細胞斑點檢測（T-spot）、胸部X線片排除結核感染；通過血常規、病原學檢查、細菌培養排除嚴重細菌感染；排除病毒感染（肝炎病毒，如肝炎病毒載量103以上，可在抗病毒治療基礎上使用）。丙氨酸轉氨酶超過正常值上限3倍不推薦使用，治療過程中如超過5倍必須停藥；篩查腫瘤標記物全套均陰性（如果陽性則排除腫瘤后可應用）；嚴重充血性心衰、正在接種活疫苗者暫時不使用。

3.治療方法：所有患者在0、2、6、14周時接受靜脈輸注infliximab（劑量為5 mg/kg，溶于生理氯化鈉注射液250 ml，輸液時間不少于2 h），治療時同時給予MTX 5～15 mg（加入生理氯化鈉溶液100 ml中）靜脈滴注，每周1次。治療14周后停用infliximab。

4.療效判定指標及標準：皮損評價：根據銀屑病面積和嚴重度指數（PASI）評價。對入選患者進行治療前后PASI評分。PASI改善率（%）=（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×100%。PASI積分下降90%～100%為治愈，60%～89%為顯效，20%～59%為有效，＜20%為無效。有效率為治愈率加顯效率。合并關節炎者，PASI為其主要的評價指標，次要評價指標包括腫脹及壓痛關節數、C反應蛋白、ESR評分［3］。其他判定指標：治療前后進行血尿常規、肝腎功能監測，并隨時記錄觀察期間發生的不良事件，評價治療藥物的安全性。

5.統計學處理：數據采用SPSS11.5錄入并進行統計學分析。不同類型銀屑病間PASI改善率差異采用χ2檢驗，治療前后壓痛關節數等指標首先進行正態性檢驗，非正態分布情況下采用中位數（四分位數間距）進行統計描述，統計方法采用兩個相關樣本的秩和檢驗，檢驗水準α=0.05.

二、結果

1.臨床療效：10例銀屑病患者皮損較治療前明顯改善，PASI改善率平均大于85%，PASI中位評分由治療前23.98分降至治療后4.91分（Z=2.80，P＜0.05）。5例關節病性銀屑病患者的皮損較治療前明顯改善，PASI改善率平均達到84%，在治療后1～2周時皮損開始好轉，5周時所有患者皮損基本消退；治療后1周5例關節腫痛均明顯減輕，其中3例腫脹的關節數由治療前15個減少到6個。

4例尋常性銀屑病中，治愈3例，好轉1例；4例尋常性+關節病性銀屑病中，顯效3例，好轉1例；1例紅皮病性銀屑病治愈；1例紅皮病性+關節病性銀屑病獲得顯效。10例患者關節炎治療前后療效對比效果見表1。

2.不良反應：1例紅皮病性伴關節病性銀屑病患者在治療第6次時發生輸液反應，靜脈滴注infliximab半小時后出現面色潮紅、胸悶、氣促、腰痛等不適。心電監護示：心率110次，呼吸26次，血壓141/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。體檢：雙肺無啰音，心律齊，腹軟，無壓痛，雙腎區無叩痛，考慮infliximab引起輸液反應，予暫停infliximab，予苯海拉明及地塞米松5 mg靜脈注射抗過敏等治療，10 min后患者癥狀改善，心電監護示：心率70次，呼吸20次，血壓115/70 mmHg，繼續使用infliximab，無任何不適。所有患者治療前以及治療后1周監測血尿常規、肝腎功能，均未見異常。

3.隨訪結果：隨訪期間（24～50周后），9例患者病情均平穩，關節及皮損癥狀均未加重，影像學檢查提示關節破壞未進一步發展，ESR及C反應蛋白均未升高，無明顯不良反應發生。1例尋常性銀屑病復發，皮疹較前加重。

三、討論

infliximab是一種人/鼠嵌合的抗腫瘤壞死因子（TNF）-α單克隆抗體，由鼠IgG Fab段與人IgG Fc部分嵌合組成，能與可溶性及細胞膜表面的TNF-α結合，阻斷TNF-α與細胞表面的TNF受體p55和p57蛋白結合，使TNF-α喪失生物活性。美國FDA在2006年批準該藥用于治療銀屑病。推薦用法為：5 mg/kg靜脈滴注，給藥時間為第0、2、6周，以后每8周1次。研究表明，infliximab治療中重度銀屑病起效快、療效好。有研究者用infliximab治療62例重癥銀屑病患者，其中30例關節病性銀屑病中22例曾用過其他生物制劑有弱效或無效，在應用infliximab治療6周和14周時分別有70.0%和84.4%的患者獲得PASI 70。19例患者應用infliximab治療1年，PASI評分下降92.2%（皮疹達到了清除或完全清除）。其中關節病性銀屑病患者第1次用藥后關節癥狀即顯著緩解［4］。目前有學者認為，在疾病早期使用infliximab 是治療的最佳時期［5］。

表1 6例銀屑病關節炎患者治療前后療效比較［中位數（四分位數）］

研究發現，infliximab可誘導產生自身抗體，甚至發生狼瘡樣臨床表現。有文獻報道患者在使用infliximab后抗體的形成與應用TNF拮抗劑療效的降低和早期停用相關［6］。IMPACT2研究證實，MTX的使用既可中和抗體，也可減少輸液反應的發生率［7］。因此我們在治療10例銀屑病患者同時給予甲氨蝶呤治療。本文報道的10例患者，在治療前均進行結核、肝炎等篩查，其中2例患者為乙肝病毒攜帶者，其肝功均正常，病毒載量均在103以下，請肝病專家會診，建議服用恩替卡韋。目前最新研究針對銀屑病患者應用infliximab時應給予肝炎檢測提出了一個指導方案［8］。2例患者在治療期間隨訪觀察病毒載量，50周后并未上升，反而下降。本組患者中4例患者曾應用過其他生物制劑，關節及皮損癥狀均未得到明顯減輕，入院后采用聯合MTX治療方案，起效迅速，療效顯著。10例患者用藥16周時達到PASI 70的患者7例，皮疹達到了清除或完全清除。本組患者中紅皮病性和紅皮病伴關節病性銀屑病效果較好，尋常性和尋常性伴關節病性有效率達到75%。Wilsmann-Theis等［9］用infliximab聯合小劑量MTX治療5例斑塊狀銀屑病患者，MTX的劑量為6 mg/周，結果發現應用效果比單用MTX好并且不良反應少。在隨訪期間（24～50周），10例患者病情均平穩，關節癥狀及影像學檢查均提示關節破壞未進一步發展，無明顯不良反應發生。但在本研究中有1例患者在治療第6次時出現輸液反應，可能與抗體的產生有關。

基于本組研究，infliximab聯合MTX短期治療銀屑病起效迅速，療效顯著，安全性好，可以幫助銀屑病重癥患者安全度過急性期，延緩疾病進展并阻止關節破壞，避免長期應用生物制劑導致的嚴重不良反應。但是新型生物制劑是一把雙刃劍，只有熟悉這些新型藥物的特點才能精準駕馭［10］。關于infliximab和MTX聯用的療效與安全性是否優于二者單用，尚待進一步臨床研究。

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［10］劉倫飛,鄭敏.英夫利西單抗在銀屑病中的應用進展［J］.中華皮膚科雜志,2013,46（3）:216-219.