616 例肺腺癌患者臨床預后因素分析

張星星 鄧常文 屈玉蘭 韓一平 李 強 白 沖

肺癌是目前全球最常見的惡性腫瘤和首位的腫瘤死亡原因，其發生率和病死率逐年上升。肺腺癌作為目前最常見的肺癌病理類型，提高其早期診斷率和治療效果也越來越受到重視［1］。由于人口老齡化加劇，日益嚴重的空氣污染和居高不下的吸煙率，肺癌的危害正逐步顯現，嚴重危害居民健康［2］。本研究對原發性肺腺癌患者的臨床、病理特征以及相關預后因素進行回顧性分析，報告如下。

資料與方法

1.研究對象：2001 年11 月～2013 年12 月中國人民解放軍第二軍醫大學附屬長海醫院呼吸內科初診初治的616 例肺腺癌患者，其中男性378 例，女性238 例，分別占61.4% 和38.6%；患者年齡27 ～89 歲，平均年齡58.4 ±10.7 歲，按年齡分組分為3 組，分別為25 ～39 歲組( n =31) ，40 ～64 歲組( n=405) ，≥65 歲組( n =180) 。病理診斷不明確、外院已明確診斷和( 或) 接受過放、化療或靶向治療的患者被排除。根據美國聯合癌癥分類委員會( AJCC) 和國際抗癌聯盟( UICC)2002 年修訂及頒布的TNM 分期法統一分期。患者臨床資料及賦值見表1。

2.方法：回顧性分析患者性別、年齡、PS 評分、吸煙史、腫瘤分化程度、治療方案、臨床分期、是否合并呼吸系統、表達p53 的高低、表達Ki67 的高低、表達耐藥基因的高低。采用電話隨訪的方式，調查患者的生存期。患者總生存期( overall survival，OS) 及生存率自確診肺癌日期開始到病死或是末次隨訪，以月為單位計算。隨訪截止日期為2014 年8 月30 日( 圖1) 。

3.統計學方法：采用SPSS 17.0 統計軟件進行數據處理，生存分析采用Kaplan -Meier 法，log -rank 法評價生存的差異，用COX 多因素回歸模型對所有變量分析確定影響預后的獨立因素。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

結 果

1. 總體生存率： 隨訪至2014年8月30日，累計死亡415 例(67.4%) ，616 例肺腺癌患者的1、2、3 年生存率分別是37.5%、17.8%和8.4%，總的中位生存期為8.8 個月，生存曲線見圖1。

2.單因素預后因素：單因素分析顯示，患者性別、PS 評分、吸煙指數、腫瘤分化程度、化療與否對患者的生存期有影響( P ＜0.05) ，而年齡、是否合并心腦血管疾病或糖尿病及腫瘤組織表達p53 和對肺腺癌患者生存時間無影響( P ＞0.05) ( 表2) 。將上述性別、PS 評分、吸煙指數、腫瘤分化程度、化療與否、放療與否、靶向治療與否、臨床分期、腫瘤組織表達Ki67 和耐藥基因的高低及是否存在呼吸系統合并癥納入COX 多因素回歸模型進行逐步分析，結果顯示吸煙史、分化程度、化療、放療、靶向、臨床分期、腫瘤組織表達增殖的高低及是否合并呼吸系統疾病是影響肺腺癌患者預后的獨立因素( 表3) 。

討 論

肺腺癌發生率在全世界范圍內呈上升趨勢，已成為肺癌最常見的病理類型。由于缺乏有效的肺癌早期診斷方法，大部分患者在確診時已是晚期，失去了治療的最佳時期，因而肺癌預后較差。

有關性別是否為肺癌預后因素的研究報道不一。Jubelirer 等［3］對2000 余例肺癌患者進行分析，發現性別不影響肺癌預后，而Pitz 等［4］發現女性肺腺癌的生存期比男性長、預后好。本研究顯示晚期肺腺癌男性和女性患者的中位生存期分別為7.1 個月和11.4個月，兩組患者的生存分析差異有統計學意義( P =0.020) ，而且進一步的COX 多因素分析也顯示性別是肺腺癌預后的獨立影響因素。關于年齡是否影響肺癌生存期的看法也各不相同，本例研究中25 ～39歲組、40 ～64 歲組和≥65 歲組3 組患者的中位生存時間分別為8. 5 個月、9. 5 個月和7. 2 個月( P =0.124) ，差異沒有統計學意義。結合本研究結果，筆者認為年齡不是影響肺腺癌生存時間的獨立預后因素，與前期多項研究結果一致［5～7］。雖然目前PS 評分是公認的非小細胞肺癌患者的預后因素，PS 評分高的患者預后差，并且不能從化療中獲益而且還可能惡化患者的一般情況。如Kawaquchi 等［7］對20000多名NSCLC患者的生存及預后因素進行了分析，單因素分析顯示PS 評分0 者與PS 評分1 者的中位生存時間分別為51.5 個月和15.4 個月( P =0.000) ，多因素分析顯示PS 評分為NSCLC 的獨立預后因素。本組數據中，616 例肺腺癌患者的單因素分析均顯示PS 評分為影響肺腺癌預后的因素( P =0.002) 。當納入COX 多因素分析時，PS 評分不再是影響肺腺癌患者生存期的獨立預后因素( P ＞0.05) 。

目前中晚期肺癌患者的治療方案仍是以化療為主的綜合治療。近年來隨著新的抗腫瘤藥物的不斷開發上市，其與鉑類聯合的治療方案在一定程度上改善了患者的生存率和病死率，但仍有一部分患者因不能耐受化療的不良反應。分子靶向治療藥物的出現，作為一種抗腫瘤的全新治療方法，大大提高了晚期非小細胞肺癌，尤其是肺腺癌的預后。靶向藥物包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，是選擇性的表皮生長因子受體( EGFR) 抑制劑，此類藥物通過抑制胞內酪氨酸激酶磷酸化，阻止EGFR 的信號轉導，發揮調節腫瘤細胞的增殖、存活及血管生成等作用［8］。

在616 例肺腺癌患者中，化療是肺腺癌患者最常選用的治療方式，共378 例，占61.4%，接受化療的患者中位生存時間10.6 個月，未接受化療的患者中位生存時間為2.0 個月，差異有統計學意義( P ＜0.05) 。其次為靶向治療，選擇靶向治療的患者有241 例，占39.1%，接受靶向治療患者的中位生存時間是11.8 個月，未接受靶向治療的中位生存時間為6.1 個月，差異有統計學意義( P ＜0.05) ；再次為局部放療( 包括胸部放療、頭顱放療或骨轉移灶的放療) ，選擇放療的患者有130 例，占21.1%，接受放療患者的中位生存時間是13.2 個月，未接受放療的患者的中位生存時間為7.2 個月，差異有統計學意義( P ＜0.05) ；進行手術的患者最少，有56 例，占9.1%，這和大部分患者確診肺癌時分期較晚有關，未接受手術的肺腺癌患者的中位生存時間為8.2 個月，接受手術治療的肺腺癌患者的中位生存時間為16.5 個月，差異有統計學意義( P ＜0.05) 。將上述治療方式分別納入COX 多因素分析結果顯示，除是否手術外，其他3 種治療方式均為影響肺腺癌生存率的獨立預后因素，考慮這與大部分患者確診肺癌時分期較晚手術效果不佳及手術病例數較少有關。

對616 例肺腺癌患者數據的單因素和多因素分析均顯示TNM 分期是影響預后的因素，與以往的文獻報道一致［7，9，10］。由于肺癌臨床癥狀出現較晚或出現的臨床癥狀未能引起患者足夠重視，而且缺乏簡單、高效的早期診斷手段，大部分患者確診肺腺癌時已屬晚期。本組數據中確診時Ⅰ～Ⅱ期38 例(6.2%)，Ⅲ期113 例(18.3%) ，Ⅳ期465 例(75.5%) 。

表3 616 例肺腺癌患者預后的多因素分析

單因素分析均顯示，是否存在呼吸系統合并癥對肺腺癌患者的生存期無影響，未合并呼吸系統疾病的中位生存時間為12.0 個月，合并呼吸系統合并癥的中位生存時間為8.6 個月，差異無統計學意義( P =0.097) ，但把該因素納入多元回歸分析后，COX 多元回歸結果顯示，是否存在呼吸系統合并癥對肺腺癌的生存率有顯著影響( P =0.015) ，考慮存在呼吸系統合并癥可能是肺腺癌預后差的危險因素之一，有待于收集更多患者臨床資料后進一步證實。Ki67 是一種核抗原，主要用于判斷細胞的增殖活性，表達在所有活動的細胞周期( G1、S、G2和有絲分裂期) 中，但在G0期不表達，是判斷腫瘤細胞增殖活性應用較廣的指標。本組數據中行免疫組化檢查的患者有616 例，不表達Ki67 的有136 例( 22.1%) ，低表達的有207例(33.6%) ，中等表達的有218 例(35.4%) ，高表達的有55 例( 8.9%) 。單因素和多因素分析均顯示，Ki67 表達的高低是影響肺腺癌患者預后的重要因素，與相關文獻報道的一致。

綜上所述，本研究認為性別、臨床分期、腫瘤分化程度、是否化療、是否放療、是否靶向治療、腫瘤組織表達Ki67 高低以及是否合并呼吸系統疾病是影響肺腺癌預后的獨立因素：男性患者預后明顯比女性患者預后差；臨床分期越晚，預后越差；低分化的腺癌患者預后比非低分化腺癌患者預后差； 高表達Ki67 的腺癌患者預后明顯比不或低表達Ki67 患者預后差； 積極治療( 包括化療、放療或靶向治療) 可顯著延長肺腺癌患者的生存時間，改善生活質量； 而無呼吸系統合并癥患者預后比合并呼吸系統疾病患者預后好。因此，考慮到臨床分期也是肺腺癌的獨立預后因素，因此早發現、早診斷、早治療，為患者贏得更多的治療時間，是提高肺腺癌生存率的重要措施。

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