99m Tc-MDP 骨顯像預測唑來膦酸治療乳腺癌骨轉移的骨修復效果的初步研究

李曉敏 張萬春 安彩霞

乳腺癌是危害女性健康的最常見的惡性腫瘤，其骨轉移發生率很高，可達70%左右，且多為溶骨性骨轉移［1］。乳腺癌骨轉移后的5 年生存率約20%［2］。溶骨性骨轉移引起的骨折可增加患者的死亡風險，因此臨床上應積極治療骨轉移［3］。根據惡性腫瘤骨轉移治療專家共識，雙膦酸鹽已成為溶骨性骨轉移患者的基礎用藥，唑來膦酸作為第3 代雙膦酸鹽類藥物的代表，在臨床應用廣泛，但目前缺乏有效預測療效方式，導致部分患者對治療反應較差，少部分出現病情進展［4，5］。

為了使雙膦酸鹽治療適應證選擇更合理，避免延誤不適合唑來膦酸治療患者的病情，筆者期望找到一種預測其骨修復作用的方法。眾所周知，99mTc-MDP骨顯像可以顯示全身骨骼代謝狀態，反映了骨骼的成骨性活躍程度［6］。因此筆者認為99mTc -MDP 骨顯像可以反應骨骼的修復功能，從而對二膦酸鹽的骨修復效果起到一定的預測作用。該研究旨在探討99mTc -MDP 骨顯像是否能對雙膦酸鹽的骨修復效果進行預測。現將研究結果報道如下。

對象與方法

1.病例選擇標準：原發腫瘤均經病理確診為乳腺癌，骨轉移均經全身骨顯像及SPECT/CT 融合顯像檢查，首次證實均為溶骨型骨轉移。患者均為女性，年齡23 ～74 歲。

2.治療方法及隨訪方式： 骨顯像后患者均接受唑來膦酸治療，治療方案為唑來磷酸4mg 加入生理鹽水100ml 靜脈注射15min，每30 天1 次，持續治療6 次，末次治療后行全身骨顯像及SPECT/CT 融合斷層顯像。

3.檢查方法［7］： ( 1) 儀器： SPECT/CT 采用GE Discovery NM/CT670，同機CT 為診斷級別16 排螺旋CT。(2) 全身骨顯像方法： 常規標記制備99mTc - MDP，靜脈注射( 740 ～1110)MBq，囑患者多飲水、多排尿，3h 后行前、后位全身圖像采集，顯像速度12 ～20cm/min，99Mo-99mTc 發生器由原子高科股份有限公司提供，MDP 藥盒由北京欣科思達醫藥科技有限公司生產。配置低能高分辨率準直器，能窗20%，能峰140keV，矩陣256 ×1024，放大倍數1.0。(3) SPECT/CT 融合斷層顯像方法：確定顯像野位置后先行SPECT 斷層顯像，矩陣128 ×128，連續采集360°，雙探頭各旋轉180°，每幀12s，共采集32 幀，隨后自動對位行CT 顯像，矩陣256 ×256，顯像層厚5mm。CT 顯像參數：120kV，80mA，25rn/s 進床速度，層厚3.75mm。(4) 圖像重建與融合： 圖像重建與融合采用Volumetrix MI Evolution for Bone 軟件，不作衰減校正，Butterworth 濾波函數，截止頻率6.0，直接獲得SPECT、CT 及二者融合的橫斷位、矢狀位、冠狀位和3D 圖像，重建后的SPECT 與CT 圖像的矩陣及像素大小、有效幀數完全相同。

4.影像分析：(1) 溶骨型骨轉移的診斷標準： 由2 名有經驗的醫師閱片。骨顯像根據病變部位出現明顯高于或低于對側或鄰近骨組織的異常放射性濃聚區或稀疏缺損區為陽性表現；CT 顯像根據局部骨組織結構及密度改變判定骨質破壞。骨顯像陽性，排除手術、創傷、骨折、骨島等良性病變，CT 有骨質破壞和( 或) 軟組織腫塊，診斷為溶骨性骨轉移。(2) 視覺閱片和半定量分析：影像判讀依據參考文獻［7］。半定量分析采用靶/非靶比值( T/NT) ，測量入選病例療前全身骨顯像中骨轉移病灶計數的T/NT，即單位時間活度下的總計數( return on injection，ROI) 比值，反映局部骨代謝活性。在治療前骨顯像上勾畫病灶的感興趣區，并復制相同大小ROI 至相鄰( 中軸骨)或對側骨( 非中軸骨) 的相應部位，求病灶與對照部位的ROI平均單位像素放射性計數，并計算二者的T/NT 比值。同時測量該部位治療前后2 次的CT 值，感興趣區選擇同一層面，相同部位及相同面積。計算CT 值變化，△CT=CT療后-CT療前。

結 果

1.視覺判讀結果：20 例乳腺癌骨轉移患者，治療前骨顯像共發現30 處溶骨性骨轉移病灶，其中放射性濃聚處25 處(83.3%) ，放射性稀疏或缺損區5 處(16.7%) 。

2.治療前后CT 值及治療前T/NT 值： 治療前的T/NT 比值水平的平均值為2.430 ±0.952； 治療后病灶CT 值水平425 ±152HU，高于治療前120 ±73HU，差異有統計學意義( t =9. 96，P ＜0. 01) ； 治療前后△CT 值水平為321 ±181HU。

3.統計學方法：(1) 相關性分析示△CT、療前T/NT 呈高度正相關( r =0.887，P ＜0.01) ，詳見圖1。(2) 骨顯像濃聚組與非濃聚組患者治療前后△CT 值的比較：放射性濃聚處25 處(83.3%) ，為濃聚組，放射性稀疏或缺損區5 處( 16.7%) ，為非濃聚組。因不符合正態性分布，采用Wilcoxon 檢驗，結果示兩組差異有統計學意義( W =15，P =0.001) ，濃聚組治療前后△CT 值明顯高于非濃聚組，詳見圖2。

圖1 乳腺癌溶骨性骨轉移灶唑來膦酸治療后△CT 值與治療前T/NT 相關性分析

圖2 骨轉移病灶雙膦酸鹽治療前后對比圖像

討 論

在美國臨床腫瘤學會發布了2011 年ASCO 乳腺癌骨轉移治療共識與指南中，首次將乳腺癌骨轉移基本治療藥物命名為骨改良藥( bone -modifying agent，BMA) ，唑來膦酸作為標準骨改良劑納入指南，再次充分肯定其對骨轉移的療效，但是目前尚無有效預測療效的方式［8］。

骨顯像劑99mTc -MDP 親骨性極強，主要通過化學吸附與離子交換被骨攝取，優點是對腫瘤早期診斷比X-CT 檢查可早3 ～6 個月發現病灶。同時可以顯示全身骨骼代謝狀態，反映骨骼的成骨性活躍程度，代表了骨骼的修復功能，從而對雙膦酸鹽的骨修復效果起到一定的預測作用［6，9～11］。針對骨顯像預測雙膦酸鹽的骨修復效果，國內外尚無相關研究。本研究顯示，濃聚組△CT 明顯高于非濃聚組，同時療前T/NT 比值及△CT 值呈正相關，說明療前骨顯像濃聚病灶的骨修復效果較好，且骨修復效果正比于骨顯像濃聚程度。

本研究結果表明，全身骨顯像可作為唑來膦酸療前預測骨修復效果的方法，而99mTc -MDP SPECT/CT同機融合顯像可作為唑來膦酸骨修復效果的評價及隨訪方式。患者治療前骨顯像濃聚者使用唑來膦酸骨修復效果較好，無濃聚者使用骨修復效果較差。究其原因可能為骨轉移病灶經歷3 個時期，即反應期、增殖期及穩定期［12］。反應期與增殖期骨質代謝旺盛，顯像劑及唑來膦酸均攝取較高，因此溶骨性病灶修復較好，表現為治療后病灶CT 值明顯增高； 而穩定期時骨質代謝與正常骨組織基本一致，因此顯像劑及唑來膦酸均攝取不高，因此治療后修復較差，治療后CT 值無明顯改善。本研究結果表明，99mTc -MDP骨顯像可為乳腺癌溶骨性骨轉移唑來膦酸治療的骨修復效果提供了有效預測方法，對于骨質代謝增高的病灶推薦使用唑來膦酸治療，反之不推薦，而建議使用其他治療方法。由于病例數較少，隨訪時間短，需要進行大樣本的研究印證。

1 Roodman GD. Mechanisms of disease： mechanisms of bone metastasis［J］. N Engl J Med，2004，350(16) ： 1655 -1664

2 Coleman RE. Metastatic bone disease： clinical features ，pathop hysiology and treatment strategies［J］. Cancer Treat Review，2001，27(3) ： 165 -176

3 Eckhardt BL ，Francis PA ，Parker BS ，et al. Strategies for the discovery and development of therapies for metastatic breastcancer［J］.Drug Discovery，2012，11(6) ： 479 -497

4 中國抗癌協會乳腺癌專業委員會. 中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范(2013 版) ［J］.中國癌癥雜志，2013，23(8) ：637 -693

5 惡性腫瘤骨轉移及骨相關疾病臨床診療專家共識專家組. 惡性腫瘤骨轉移及骨相關疾病臨床診療專家共識［M］. 北京： 中國協和醫科大學出版社，2007： 11 -12

6 李少林，王榮福. 核醫學［M］. 8 版. 北京： 人民衛生出版社，2013：136 -137

7 中華醫學會. 臨床技術操作規范核醫學分冊［M］. 北京： 人民軍醫出版社，2004：88 -91

8 Van Poznak CH，Von Roenn JH，Temin S，et al. American society of clinical oncology clinical practice guideline update： recommendations on the role of bone-modifying agents in metastatic breast cancer［J］.J Oncol Pract，2011，7(2) ：117 -121

9 乳腺癌骨轉移和骨相關疾病臨床診療專家組. 乳腺癌骨轉移和骨相關疾病臨床診療專家共識( 2008 版) ［J］. 中國腫瘤雜志，2009(2) ：156 -159

10 Gnant M. Role of bisphosphonatesin postmenopausal women with breastcancer［J］. Cancer Treatment Riview，2014，40 ( 3) ： 476 -484

11 Mortimer J，Mendelsohn M. Improving the use of intravenous bisphosphonatesin women with breastcancer metastatic to bone［J］. J Natl Compr Canc Netw，2014，12(40) ：51 -52

12 Kaiser T，Teufel I，Geiger K，et al. Bisphosphonates modulate vital functions of human osteoblasts and affect their interactions with breastcancer cells［J］. BreastCancer Res Treat，2013，140 (1) ： 35 -48