糖化血紅蛋白對糖尿病患者血管內皮和左心結構與功能的影響

段 瑤 沈 沖 吳永全 梁金銳

世界范圍內，糖尿病的患病率正在快速上升，我們國內糖尿病患者近1 億。其相關并發癥尤其是心腦血管并發癥的發生率也明顯增加。糖化血紅蛋白( HbA1c) 反應的是糖尿病患者檢測前近2 ～3 個月的平均血糖水平，其特點為測量方便、不受抽血時間、進食及治療的影響等［1］。《中國2 型糖尿病防治指南(2013 年版) 》提出對大多數非妊娠成年2 型糖尿病患者而言，合理的HbA1c 控制目標為＜7%［2］。糖化血紅蛋白與糖尿病相關的微血管和大血管并發癥發生率和病死率密切相關［3，4］。本研究旨在檢測糖化血紅蛋白對內皮功能和左心結構及功能的影響，為提高糖化血紅蛋白達標率及早期發現糖尿病微血管和大血管并發癥提供參考依據。

資料與方法

1.一般資料：連續入選2014 年1 ～10 月來筆者醫院就診患者115 例以及體檢中心的健康志愿者82 例。入選條件：①連續篩查年齡18 ～85 歲的健康或T2DM 患者( 男女性別不限) ；②符合WHO(1999 年) T2DM 診斷和健康對照人群。除外DM 急性并發癥、高血壓、梗阻性肥厚型心肌病、心臟瓣膜病、多發性大動脈炎、明顯的心律失常，如心房顫動，包括永久起搏器置入、急性冠狀動脈綜合征、嚴重肝腎疾病及慢性阻塞性肺病、自身免疫性疾病及感染性疾病、慢性消耗性疾病和惡性腫瘤等疾病。按糖化血紅蛋白不同水平分為3 組： ①HbA1c ＜7%組42 例，男性27 例，患者平均年齡66.33 歲，女性15 例，患者平均年齡64. 93 歲； ②HbA1c 7% ～9% 組42例，男性22 例，患者平均年齡62.27 歲，女性20 例，患者平均年齡68.05 歲；③HbA1c ＞9% 組31 例，男性21 例，患者平均年齡59.71 歲，女性10 例，患者平均年齡66.30 歲；④正常對照組82 例，男性47 例，患者平均年齡60.40 歲，女性35 例，患者平均年齡65.26 歲。所有入選者行PAT 檢查前12h 未用或停用硝酸酯類藥物及其他血管活性藥物。

2.研究方法：(1) 一般資料的獲取：通過詢問病史及體格檢查，獲取入選者的年齡、基礎心率、血壓、身高、體重，計算體重指數( body mass index，BMI) =體重/身高2( kg/m2) ，以及降糖用藥等情況。(2) 生化指標的測定：清晨采集空腹靜脈血，應用Bio-rad Variant Ⅱ全自動糖化血紅蛋白分析儀，采用高效液相色譜法( high performance liquid chromatography，HPLC)測定HbA1c 水平。以全自動生化分析儀檢測血脂( TG、TC、LDL-c、HDL) 、白細胞( WBC) 、中性粒細胞百分比( GR%) 及谷丙轉氨酶( ALT) 等濃度。(3) 超聲心動圖檢查：利用Philips Sonos 7500 超聲心動圖儀進行檢查，配置的心臟超聲探頭為(2 ～4) MHz。所有入選者平靜休息5min 后左側臥位，按照胸骨旁左心室長軸及左心室短軸、心尖四腔及長軸切面測量左心房內經( LA) 、左心室收縮末期內經( ESD) 、左心室舒張末期內經( EDD) 、左心室后壁厚度( LVPW) 、室間隔厚度( IVS) 。將脈沖多普勒取樣容積置于二尖瓣尖處，測二尖瓣血流頻譜，測得左心室舒張早期峰值血流速度( Epeak) 、舒張晚期峰值血流速度( Apeak) ，并計算比值E/A。采用Simpson 法測量左心室射血分數( LVEF) 。( 4) PAT 儀器檢測內皮功能： 利用Endo-PAT 2000( Itamar Medical Inc.，Caesarea，Isarel) 儀器無創評價內皮功能，通過置于指尖的獨特的生物傳感器測定內皮細胞依賴性的血管張力變化，同時通過對側上肢的同步測量值來控制同時存在的非內皮依賴性血管張力變化造成的干擾，自動計算的結果就是內皮功能指數( 反應性充血指數，reactive hyperemia index，RHI) 。入選對象入院72h 內，在未用或在停止靜脈應用血管活性藥物＞12h 的情況下，取平臥位或坐位，休息＞30min。雙臂放于身體兩側，兩手放于和心臟同樣的高度。生物傳感器放于雙手的示指，佩戴可充氣袖帶于非慣用側上臂，此時囑患者測試過程中不觸碰示指。打開Endo-PAT 軟件，開始檢測。首先，儀器自動對探針指套進行充氣，其內傳感器將指端動脈血管床血流信號輸入計算機軟件。等待計算機顯示指端血管床血流信號穩定后開始進行15min 的內皮功能檢測，共分為3 個階段，各階段5min。①基礎血流信號； ②迅速將袖帶充氣，將壓力維持＞200mmHg，此時肱動脈阻塞引起下游動脈缺血反應，在計算機軟件顯示受壓測指端血流信號消失，記錄5min。③立即袖帶放氣使壓力為零，記錄5min，可見被阻斷的指端血流信號逐漸恢復，測試結束。自動計算的結果RHI 值正常情況下：RHI ＞1.67，內皮功能障礙：RHI≤1.67。

3.統計學方法：應用SPSS 19.0 分析軟件，所有計量資料描述均采用均數±標準差(±s) 表示，正態分布計量資料組間比較采用獨立樣本t 檢驗； 非正態分布計量資料組間比較采用秩和檢驗；多組之間兩兩比較，方差齊時采用方差分析，方差不齊時應用秩和檢驗；計數資料各組間比較用卡方檢驗。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

結 果

1.一般資料和生化指標的比較( 表1) ：正常對照組與糖尿病的3 組一般資料( 年齡、性別、心率、血壓) 以及血脂指標( TG、Tch、LDL - C、HDL - C) 、WBC、GR%、ALT 總體比較差異均無統計學意義( P＞0.05) 。與對照組比較，HbA1c ＜7% 組、HbA1c 7% ～9%組BMI 升高，差異有統計學意義( P 均＜0.05) 。而對照組與HbA1c ＞9% 組比較BMI 差異無統計學意義( P ＞0.05) 。

表1 一般資料和生化指標比較( n=197)

2.4 組RHI 值的比較： 對照組HbA1c ＜7%組、HbA1c 7% ～9%組、HbA1c ＞9%組。RHI 值分別為1.71 ±0. 33、1. 61 ±0. 26、1. 57 ±0. 24 和1. 47 ±0.32。RHI 分別與對照組比較，差異有統計學意義( P=0.020，P=0.001) 。HbA1c ＞9% 組與HbA1c ＜7%組比較，差異有統計學意義( P=0.044) 。

3.糖尿病3 組間左心結構的比較( 表2) ：3 組的LA、EDD、ESD 總體比較，差異均無統計學意義( P ＞0.05) 。與HbA1c ＜7%組比較，HbA1c 7% ～9%組和HbA1c ＞9% 組在LVPW、IVS 上差異有統計學意義( P ＜0.05，P ＜0.01) 。

4.糖尿病3 組間左心功能比較( 表3) ：LVEF3 組間比較差異無統計學意義( P ＞0.05) ，與HbA1c ＜7%組比較，HbA1c 7% ～9%組和HbA1c ＞9% 組在E、A以及E/A上差異有統計學意義( P ＜0.05，P ＜0.01) 。HbA1c ＞9% 組與HbA1c 7% ～9%組E/A比較，差異有統計學意義( P ＜0.01) 。

表2 糖尿病3 組間左心結構比較( n=115，mm)

討 論

當血糖控制不佳、糖化血紅蛋白未達標時，糖尿病患者心血管并發癥和腦卒中的風險顯著增加，主要原因可能為動脈粥樣硬化的發生和快速發展，其機制與內皮功能受損密切相關［5，6］。血管內皮功能紊亂的主要表現是血管內皮細胞依賴性舒張功能受損，主要是NO 生物利用度下降［7］。而PAT 技術測量的正是NO 介導的血管反應。已有研究證實，NO 在Endo-PAT 檢測閉塞血流后引起的血管舒張反應過程中起重要作用［8］。本研究應用PAT 技術對不同糖化血紅蛋白水平的2 型糖尿病患者進行內皮細胞依賴性血管張力變化的檢測，自動計算出反應性充血指數( RHI) 來反應內皮功能的情況。

本研究結果顯示，HbA1c 7% ～9%組和HbA1c＞9% 組的RHI 值較對照組明顯降低，提示血管內皮功能顯著受損。HbA1c ＞9% 組的RHI 值最低，提示持續的高血糖使血管內皮功能受損嚴重。因此，血糖控制是否良好，糖化血紅蛋白是否達標，可能直接影響內皮依賴性血管舒張功能。這與Cohn 等［9］和羅蘭等［10］的研究結果相一致。

糖尿病對于心臟結構和功能的影響一直受到人們的關注。Rubler 等［11］首先提出糖尿病心肌病的概念，是指糖尿病患者在沒有心臟疾病及高血壓的情況下，發生了心肌結構和心室功能的異常。目前已有大量研究證實，糖尿病與心肌肥厚密切相關，是糖尿病心臟改變的重要特征［12，13］。本研究結果顯示，與HbA1c ＜7%組比較，HbA1c 7% ～9%組和HbA1c ＞9% 組的LVPW、IVS 均明顯增厚，提示當血糖控制不佳、糖化血紅蛋白不達標時，糖尿病患者會出現左心室壁、室間隔增厚等心臟結構的改變，這與Devereux等［14］研究相一致。

觀察顯示，糖尿病患者早期心功能的改變首先表現為左心室舒張功能異常。Boyer 等［15］采用超聲心動圖和組織多普勒等手段，觀察無高血壓且無心血管疾病的糖尿病人群，篩查此人群的舒張功能狀態。結果顯示，75% 的入選者存在舒張功能不全。Ilercil等［16，17］研究也證實了糖尿病對于左心室舒張功能的影響。本研究結果顯示，LVEF 作為心臟收縮功能的指標3 組間差異無統計學意義。E、A 以及E/A 作為心臟舒張功能的指標，與HbA1c ＜7%組比較，HbA1c 7% ～9%組和HbA1c ＞9% 組的E 值逐漸減低，A 值逐漸增加，E/A 比值均＜1。且與HbA1c 7% ～9%組相比，HbA1c ＞9% 組的E/A 比值顯著降低。這些結果提示糖尿病心肌病在出現收縮功能異常之前，大多表現為無癥狀的左心室舒張功能異常。糖化血紅蛋白的未達標及血糖控制不佳首先使左心室舒張功能發生改變，這些異常改變與長時間的高糖代謝狀態有關。這與Bell 等［18］、姚志等［19］和郭春艷等［20］研究相一致。

綜上所述，HbA1c 在血中濃度較穩定，且檢測方便，結果較穩定，患者依從性較好，已經成為國際上普遍公認的反映糖尿病長期血糖控制的金標準［21］。糖尿病患者HbA1c 水平升高時對內皮功能、左心結構與功能均產生一定的影響，且這種不利影響隨著血糖的升高而加重。因此，糖尿病患者需嚴格進行血糖控制，盡可能使HbA1c 達標，從而有效控制糖尿病心血管并發癥的發生率。

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