經靜脈尿激酶溶栓在治療門靜脈高壓癥脾切除術后門靜脈血栓的療效觀察

伏 志 王 鑫 張媛媛 張 靜 王 璐 吳曉峰 臧運金 林棟棟

脾切除賁門周圍血管離斷術已經成為治療門靜脈高壓癥并發上消化道出血的主要手術治療方法之一。而門靜脈血栓( portal vein thrombosis，PVT) 形成是門靜脈高壓癥脾切除術后常見的并發癥。嚴重影響患者的遠期生存，也為后續肝移植增加了手術風險并影響了療效。術后早期接受抗凝、祛聚治療能降低術后PVT 的發生率［1］。即便如此，術后接受抗凝、祛聚治療的的患者仍有一部分形成PVT，經靜脈溶栓治療成為這部分PVT 患者的主要治療手段。本研究通過對門靜脈高壓癥脾切除術后PVT 的患者，給予抗凝、祛聚治療與經靜脈溶栓兩種治療方法的比較，評價經靜脈溶栓在治療門靜脈高壓癥脾切除術后門靜脈血栓形成中的效果。

資料與方法

1.一般資料：回顧性分析筆者醫院2012 年1 月～2014 年9 月行脾切除賁門周圍血管離斷術患者，排除術前已有PVT者，術后發生PVT 63 例，其中接受抗凝、祛聚治療41 例，接受溶栓治療22 例。抗凝、祛聚治療組男性26 例，女性15 例，患者年齡23 ～63 歲，平均年齡46.30 ±11.15 歲；溶栓治療組男性13 例，女性9 例，患者年齡26 ～61 歲，平均年齡47.43 ±10.91 歲。

2.方法：所有行脾切除賁門周圍血管離斷術患者均于術后48 ～72h 開始給予低分子肝素皮下注射0.3ml/12h，并加用口服華法林抗凝治療，以預防PVT，監測PT - INR 維持為1.5 ～2.5，口服華法林起效后停用低分子肝素，且當血小板計數＞100 ×109/L 時加用阿司匹林腸溶片100mg/d、當血小板計數＞300 ×109/L 時加用噻氯匹定0.25g/d 抗血小板凝聚。術后5、10、15 天常規行彩色多普勒超聲檢查是否發生PVT。對于上述預防治療后仍發生PVT 病例給予繼續抗凝、祛聚治療或經靜脈溶栓治療。抗凝、祛聚治療方案延續上述方法。溶栓治療方案為尿激酶持續靜脈泵入，負荷劑量40 萬U/h，給藥時間30min，維持量3 ～5 萬U/h，給藥時間3 ～5 天，尿激酶停藥后繼續服用抗凝藥物。兩組患者均隨訪時間為3 個月，定期行彩色多普勒超聲檢查觀察PVT 有無變化，評價治療效果及觀察不良反應。

3.統計學方法：采用SPSS 13.0 軟件行統計學分析，均數比較應用獨立樣本t 檢驗，構成比比較應用卡方檢驗，P ＜0.05 為差異有統計學意義。

結 果

兩組患者的性別、年齡、術前Child -Pugh 分級、術后血小板最高值差異無統計學意義，詳見表1。抗凝、祛聚治療組有效3 例( 7.3%) ，溶栓治療組有效11 例(50.0%) 。溶栓組治療有效率顯著高于抗凝、祛聚組。不良反應情況：應用低分子肝素及華法林抗凝期間出現腹腔引流出血4 例，鼻出血2 例，牙齦出血2 例，尿血1 例，經停用或藥物減量并給予止血治療后出血停止，應用尿激酶期間未出現嚴重不良反應。

表1 兩組患者一般情況對照

討 論

PVT 是指發生于門靜脈主干、腸系膜上靜脈、腸系膜下靜脈或脾靜脈的血栓，是脾切除術后一種并不罕見，但嚴重甚至致命的并發癥［2］。筆者醫院既往研究顯示，未經規律抗凝脾切除術后門靜脈附壁及主干血栓的發生率分別為41.17%和32.67%［3］。

脾切除術后PVT 發生的原因主要有以下幾方面因素：(1) 血流動力學變化： 門靜脈高壓癥患者門靜脈系統血流受阻，血流速度減慢，甚至出現反向血流，血流速度與PVT 存在重要關系，有研究表明血流速度的減慢是PVT 形成中的獨立相關因素［4］。(2) 血小板因素：門脈高壓脾功能亢進時，脾內滯留血小板增加，血小板破壞增加，脾臟產生抑制血小板生成的循環因子，血小板生成受阻。脾切除后，上述3 種原因去除，血液中血小板數量增加，血栓形成概率加大。通常認為血小板增多是脾切除術后PVT 發生率增高的主要原因［5］。但近期的文獻顯示術后血小板數量的增多并非是PVT 形成的相關因素，血小板功能狀態或是血栓形成的主要原因。也有報道稱反映血小板活化程度及功能狀態的血小板膜蛋白CD62P 與脾切除術后PVT 高度相關，且可作為評判PVT 的高危敏感指標［6］。(3) 手術因素： 脾切除過程中對脾蒂的縫扎，對血管內膜造成機械性損傷，血管內膜損傷是局部血栓形成的必備條件，膠原纖維暴露、凝血系統激活，促進了血栓的形成［7］。此外，脾切除后脾靜脈呈一盲端，血流緩慢，也是形成血栓重要因素。( 4)肝功能不全因素：肝硬化患者體內與抗凝相關的蛋白S、蛋白C、及抗凝血酶Ⅲ水平降低，可促使術后門靜脈血栓形成［8］。(5) 其他：術后應用止血藥物使門靜脈血栓更易發生。

脾切除后門靜脈血栓一旦形成，將導致患者術后恢復不順利，延長住院時間，其臨床表現缺乏特異性，最常見癥狀為術后持續性發熱，亦有腹脹、上腹不適、惡心、腹腔積液增加且消退較慢等癥狀報道，于術后遠期PVT 形成易導致患者上消化道再出血，筆者醫院肝移植中心既往觀察到斷流術后再出血患者多數存在PVT［9］； 且長期門靜脈血栓易導致門靜脈海綿樣變，對遠期肝功能產生不良影響，也給這些患者可能接受的后續肝移植增加了手術風險并影響了療效。

因此，脾切除術后PVT 的防治已在臨床上受到足夠的重視，已有很多文獻報道術后早期抗凝治療在PVT 的預防上取得一定療效。牛秀峰等［10］報道脾切除斷流術后經脾靜脈抗凝治療預防早期門靜脈血栓。筆者中心也曾報道經門靜脈插管防治脾切除斷流術后門靜脈血栓形成，療效較好，但其增加手術難度、術后護理繁瑣、加之可能出現相關并發癥，難以廣泛應用［11］。因此目前筆者醫院肝移植中心對于門靜脈高壓脾切除術后患者，仍采取術后早期常規應用低分子肝素、華法林、阿司匹林等藥物行全身抗凝、祛聚治療，預防PVT 形成。盡管如此，仍有一部分患者在術后出現PVT，究其原因，可能與上述非血小板及肝功凝血因素有關。對于這部分患者，經靜脈溶栓治療成為主要的治療手段。

通過本研究可以看出，對于脾切除術后預防性應用抗凝、祛聚治療仍發生PVT 的患者，經靜脈應用尿激酶溶栓治療作為一種補救性治療手段，可取得較好效果，其有效率明顯高于繼續抗凝、祛聚治療。在臨床治療中，因一部分患者恐于全身應用尿激酶可能出現相關并發癥，未同意溶栓治療，故本研究中溶栓治療組的病例數相對較少。而在不良事件的觀察中可以看到，本研究中的尿激酶應用，方法相對簡便，可行性強，在嚴密監測下較少發生嚴重并發癥，說明此溶栓方案的安全性較高。但影響溶栓治療效果的相關因素尚需深入研究，且在腹部大手術后應用溶栓藥物的臨床經驗較少，需要在后續的臨床工作中進一步總結。

1 湯照峰，鄧美海，凌云彪，等.早期抗凝、祛聚預防門靜脈高壓癥脾切除術后門靜脈血栓形成［J］.中華肝膽外科雜志，2008，14( 2) ：85 -87

2 Hanazaki K，Kajikawa S，Adachi W，et al.Portal vein thrombosis maybe a fatal complication after synchronous splenectomy in patients with hepatocel-lular carcinoma and hypersplenism［J］. J Am Coll Surg，2000，191：341 -342

3 Lai W，Lu SC，Li GY，et al.Anticoagulation therapy prevents portalsplenic vein thrombosis after splenectomy with gastroesophageal devascularization［J］.World J Gastroenterol，2012，18：3443 -3450

4 Zocco MA，DiStasio E，DeCristofaro R，et al.Thrombotic risk factors in patients with liver cirrhosis：correlation with MELD scoring system and portal vein thrombosis development［J］.J Hepatol，2009 51(4) ：682-689

5 Pietrabissa A，Moretto C，Antonelli G，et al. Thrombosis in the portal venous system after elective laparoscopic splenectomy［J］. Surg Endosc，2004，18：1140 -1143

6 梅斌，鄭凱，陳孝平. 斷流術后門靜脈血栓形成與血小板膜蛋白CD62P 的關系［J］. 華中科技大學學報： 醫學版，2006，35( 4) ：548 -549

7 殷強，沈雄山，晏華軍，等. 門靜脈高壓癥手術后門靜脈血栓形成的原因［J］. 臨床外科雜志，2014，22(7) ：528 -529

8 Kawanaka H，Akahoshi T，Kinjo N，et al. Impact of antithrombin Ⅲconcentrates on portal vein thrombosis afters plenectomy inpatiets with liver cirrhosis and hypersplenism［J］.Ann Surg，2010，251(1) ：76 -83

9 鄒俊，李學明，陳海鳴. 門靜脈高壓癥脾切除賁門周圍血管離斷術后門靜脈血栓形成的相關因素分析［J］. 實用醫學雜志，2013，29(4) ：581 -583

10 牛秀峰，高林，倪家連，等.脾切除斷流術后經脾靜脈抗凝治療預防早期門靜脈血栓的安全性分析［J］. 肝膽胰外科雜志，2012，24(1) ：27 -29

11 林棟棟，盧實春，劉晉寧，等. 門靜脈插管防治脾切除斷流術后門靜脈血栓形成［J］.首都醫科大學學報，2007，28(1) ：26 -28