氨基末端腦鈉肽前體與冠狀動脈病變相關性分析

王 欣 夏 豪 童隨陽 李 磊

隨著社會經濟的發展，冠狀動脈粥樣硬化性疾病(coronary heart disease，CHD)已經成為臨床上的常見病和多發病。其中急性冠脈綜合征(acute coronary sydrome，ACS)是其中的危重癥，而ST 段抬高型急性心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction，STEMI)又是ACS 中常見的類型，STEMI 容易出現多種并發癥，如急性心力衰竭、心源性休克、惡性心律失常、心臟破裂、猝死等，STEMI 并發急性心力衰竭是臨床上常見的并發癥。近年來，有關NT -proBNP 的研究發展迅速，尤其用于心力衰竭診斷、危險分層、治療及評估預后已經被大量研究所證實［1］。越來越多的研究發現測定血中NT -proBNP 水平對STEMI 診斷和預后判斷具有價值，本研究旨在初步探討NT -proBNP與STEMI 患者冠狀動脈病變之間的關系。

資料與方法

1.研究對象:入選武漢大學人民醫院2012 年6 月～2014年2 月初次診斷為STEMI 的患者157 例，根據患者的血中NT-proBNP 水平(所有研究對象血中NTproBNP 水平中值為780pg/ml)分為NT - proBNP 正常組(NT - proBNP ＜780pg/ml)和NT-proBNP 正常組升高組(NT-proBNP ＞780pg/ml)，NT-proBNP 正常組78 例，NT -proBNP 升高組79 例。排除存在冠狀動脈造影禁忌證、既往有明確心肌梗死史、既往曾接受冠狀動脈介入治療和冠狀動脈搭橋、存在嚴重肝腎功能不全、嚴重感染性疾病的患者。

2.研究方法:記錄入選患者的一般資料，包括年齡、性別、高血壓病、糖尿病、高脂血癥、吸煙史、肌鈣蛋白(cTnI)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL -C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL -C)等。STEMI 定義為出現滿足以下條件中的2 條:①典型的STEMI 癥狀;②心電圖上出現至少兩個ST-T 段抬高或病理性Q 波形成;③心肌酶譜檢查肌鈣蛋白陽性［2］。高血壓病［收縮壓≥140mmHg 和(或)舒張壓≥90mmHg 或正在服用降壓藥物治療］、糖尿病(符合1999 年WHO 糖尿病診斷標準或正在使用降糖藥物)史、高脂血癥(根據2007 年中國成人血脂異常防治指南或正在服用調脂藥、血脂控制在正常范圍內)、吸煙史(1984 年WHO 標準，每日1 支以上持續至少1 年)均通過采集病史確定。所有入選對象隔夜禁食12h，采用真空抗凝采血管采集靜脈血，所有生化指標均在筆者醫院檢驗科檢測。所有研究對象住院期間均行冠狀動脈造影檢查，采用Judkins 法，常規左冠脈投射6 個體位，右冠脈投射2 個體位，少數患者根據病變情況增加投射體位以清楚顯示冠狀動脈病變情況。造影結果由2 ～3 名心內科專業醫生判定，各投射體位中最大狹窄程度作為病變狹窄程度。根據冠狀動脈狹窄直徑≥50%累及左前降支(LAD)、左回旋支(LCX)、右冠狀動脈(RCA)或左主干(LM)分為單支、雙支(累及左主干為雙支病變)及3 支病變。冠狀動脈狹窄程度評定:采用Gensini 積分系統對狹窄程度進行定量評分冠狀動脈管腔狹窄≤25%記1 分，26% ～50%記2 分，51% ～75%記4分，76% ～90%記8 分，91% ～99%記16 分，100%記32 分;不同狹窄冠狀動脈節段按Gensini 評分標準乘以相應系數;每例患者冠狀動脈狹窄積分為各分支積分之和［3］。

3.統計學方法:采用SPSS 17.0 版統計軟件，計量資料采用均數±標準差(±s)表示，組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗，計數資料采用率表示，組間比較用χ2檢驗，NT -proBNP與冠狀動脈病變Gensini 積分相關性采用相關分析，P ＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.NT-proBNP 正常組與NT -proBNP 升高組患者基本臨床資料比較:與NT -proBNP 正常組相比，NT-proBNP 升高組患者女性人數比例更高(50.5% vs 10.3%，P=0.021)，合并高血壓患者比例更高(62.0%vs 46.2%，P =0.030)，肌鈣蛋白水平更高(8.74 ±1.33gp/ml vs 24.39±20.92pg/ml，P=0.000，表1)。

表1 NT-proBNP 正常組與NT-proBNP 升高組患者基本臨床資料比較

2.不同冠狀動脈病變情況患者NT -proBNP 水平比較:不同冠狀動脈病變情況組患者在NT -proBNP 水平總體上差異有統計學意義(P =0.000)，以冠狀動脈無病變組作為對照組，單支病變組、兩支/左主干病變組和3 支病變組與對照組相比，差異均有統計學意義(P=0.004，P=0.000，P=0.000，表2)。

表2 不同冠狀動脈病變情況患者NT-proBNP 比較

3.NT-proBNP 正常組與NT -proBNP 升高組患者冠狀動脈病變程度比較:與NT -proBNP 正常組相比，NT -proBNP 升高組患者平均冠狀動脈病變支數更多(1.22 ±0.84 vs 2.08 ±0.82，P =0.000)，Gensini 積分更高(24.83 ±22. 31 vs 54. 60 ±29. 13，P =0.000，表3)。

表3 NT-proBNP 正常組與NT-proBNP 升高組患者冠狀動脈病變程度比較

4.NT -proBNP 與冠狀動脈病變Gensini 積分相關性分析:NT-proBNP 與冠狀動脈病變Gensini 積分相關性分析表明NT -proBNP 與Gensini 積分存在相關關系(r=0.648，P=0.000)。散點圖見圖1。

圖1 NT-proBNP 與冠狀動脈病變Gensini 積分散點圖

討 論

1988 年日本學者Sudoh 首次從豬腦內分離得到一種具有強力的排鈉、利尿、擴血管和降壓作用的多肽，命名為BNP(腦鈉肽)［4］。當心臟容量負荷過重時，心肌細胞受到牽張刺激產生初始基因產物前BNP前體(pre-proBNP)，pre -proBNP 的26 個氨基酸信號肽被剪除后形成108 個氨基酸的多肽(pro -BNP)，pro - BNP 隨后裂解為32 個氨基酸組成的BNP 和76 個氨基酸組成的氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)，裂解產物中NT -proBNP 并無生物活性，BNP 具有排鈉、利尿、擴血管的作用，人重組腦鈉肽在臨床上應用正是基于這一理論。但BNP 半衰期很短(22min)，NT-proBNP 半衰期較長(120min)，故臨床上常檢測血中NT -proBNP 的水平來診斷心力衰竭，并且NT-proBNP 對心力衰竭的治療有一定指導意義［5，6］。STEMI 通常是在原先存在動脈粥樣硬化狹窄部位發生血栓性阻塞造成的完全的血流中斷。在一定的誘因下(高血壓、吸煙、劇烈運動、高脂飲食等)動脈粥樣斑塊出現破裂，斑塊破裂后內皮下阻止暴露，組織因子釋放，導致繼發性的凝血激活，形成紅色血栓［7］。冠狀動脈急性阻塞后心肌受損的數量多少取決于以下幾個方面:①冠狀動脈基礎病變嚴重程度;②梗死相關動脈所供應的心肌面積;③冠脈閉塞時間的長短;④側支循環的開放程度［8，9］。這其中最重要的冠狀動脈的基礎病變程度，當冠脈基礎病變嚴重時，一旦發生冠脈內急性事件就會造成嚴重的后果，其中心力衰竭是最常見的并發癥。

本研究發現以所有研究患者NT -proBNP 中位數(780pg/ml)為臨界值，將其分為NT -proBNP 正常組(NT-proBNP ＜780pg/ml)和NT -proBNP 升高組(NT-proBNP ＞780pg/ml)，兩組相比較NT-proBNP升高組患者中女性人數比例更高(50.5% vs 10.3%，P=0. 021)，合并高血壓患者比例更高(62. 0% vs 46.2%，P=0.030)，心肌肌鈣蛋白濃度更高(8.74 ±1.33pg/ml vs 24.39 ±20.92pg/ml，P=0.000)。女性體內NT-proBNP 濃度更高可能的解釋是女性在發生STEMI 時更容易發生心力衰竭，因為心力衰竭的一個獨立危險因素就是性別因素(女性)，所以造成STEMI 患者NT-proBNP 濃度的性別差異。而且即使是在正常人群體內，男性和女性體內的NT -proBNP濃度也不同。歐洲對男、女性就有不同的參考值，即男性:≤50 歲時＜84pg/ml，＞50 歲時＜194pg/ml;女性:≤50 歲時＜155pg/ml;＞50 歲時＜222pg/ml。NT -proBNP 升高組患者合并高血壓更多見，可能的解釋是高血壓患者本身就存在靶器官損害，當發生STEMI 時更容易發生心力衰竭，故NT -proBNP 濃度更高。NT-proBNP 升高組患者心肌肌鈣蛋白濃度更高，由于心肌肌鈣蛋白是由于心肌損傷后釋放入血的一種心肌特異性蛋白，心肌損傷越重，心肌肌鈣蛋白水平就越高，同樣心肌損傷越重，就更容易發生心力衰竭，造成NT-proBNP 濃度越高。

筆者研究發現，不同STEMI 患者冠狀動脈病變情況不同，血中NT -proBNP 的濃度差異也有統計學意義(P=0.000)，將無冠狀動脈病變作為對照組可以發現，單支病變組、兩支/左主干病變組和3 支病變組與對照組相比，差異均有統計學意義。表明冠狀動脈病變情況越復雜、越廣泛的STEMI 患者NT -proBNP 的濃度越高，可能的解釋是冠狀動脈病變越廣泛，心肌發生缺血、損傷、壞死就越嚴重，如此導致心力衰竭的發生率越高，一旦發生心力衰竭，在血中NT -proBNP 的濃度就會上升。與NT - proBNP 正常組相比，NT -proBNP 升高組患者平均冠狀動脈病變支數更多(1.22±0.84 vs 2.08 ±0.82，P =0.000)，Gensini 積分更高(24.83±22.31 vs 54.60 ±29.13，P=0.000)。NT-proBNP 與冠狀動脈病變Gensini 積分相關性分析表明NT - proBNP 與Gensini 積分存在相關關系(r =0.648，P=0.000)，能夠有血中NT -proBNP 的濃度預測冠狀動脈病變程度，這與許多文獻報道一致［10～12］。許多證據表明，BNP 水平與冠脈病變程度、心肌灌注水平相關，BNP 水平升高提示心肌梗死面積擴大。Sadanandan 等［13］研究表明，罪犯血管的狹窄程度越嚴重、血流灌注不足，BNP 水平越高。

本研究也存在一定的局限性，首先選取的研究對象是筆者醫院的連續病例資料，未能做到隨機化，樣本量偏小，是一項回歸性研究，故在解釋本研究的結果時需要慎重。其次冠狀動脈造影結果判斷因人而異，即使最小的減少人為因素，也會存在一些誤差。總的來說，本研究結果初步表明冠狀動脈病變程度與NT-proBNP 存在一定關系，可以用血中NT-proBNP水平預測冠狀動脈病變程度。

1 Staub D，Nusbaumer C，Zellweger MJ. Use of B-type natriuretic peptide in the detection of myocardial ischemia［J］. Am Heart J，2006，151(2):1223 -1230

2 中華醫學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編委會. 急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南［J］. 中華心血管病雜志，2010，38(8):675 -676

3 Gensini GG.A more meaningful scoring system for determining the severity of coronary heart disease［J］.Am J Cardiol，1983，51(3):606

4 Kangawa ST.A new natriuretic peptide in porcine brain［J］. Nature，1988，332(6159):78 -81

5 James SK，Lindaht B，Siegbalm A，et al. N - terminal pro - brain natriuretic peptide and other risk markers for the separate prediction of mortality and subsequent myocardial infarction in patients with unstable coronary artery disease:a Global Utilization of Strategies To Open occluded arteries (GUSTO)IV substudy［J］. Circulation，2013，108(23):275 -281

6 Jeong YH，Lee SW，Lee CW，et al. Biomarkers on admission for the prediction of cardiovascular events after primary stenting in patients with ST-elevation myocardial infarction［J］. Clin Cardiol，2009，31(2):572 -579

7 Hong SN，Ahn Y，Hwang SH，et al. Usefulness of preprocedural Nterminal pro- brain natriuretic peptide in predicting angiographic no-reflow phenomenon during stent implantation in patients with ST -segment elevation acute myocardial infarction［J］. Am J Cardiol，2011，100(13):631 -634

8 Steen H，Futterer S，Merten C，et al. Relative role of NT -pro BNP and cardiac troponin T at 96 hours for estimation of infarct size and left ventricular function after acute myocardial infarction［J］. J Cardiovasc Magn Reson，2010，9(3):749 -758

9 Rubattu S，Sciarretta S，Valenti V，et al. Natriuretic peptides:an update on bioactivity，potential therapeutic use，and implication in cardiovascular diseases［J］. Am J Hypertens. 2010，21(3):733 -741

10 Barbato E，Rubattu S，Bartunek J. Human coronary atherosclerosis modulates cardiac natriuretic peptide release［J］. Atherosclerosis，2011，206(9):258 -264

12 Bassan R，Potsch A，Maisel A. B-type natriuretic peptide:a novel early blood marker of acute myocardial infarction in patients with chest pain and no ST-segment elevation［J］. Eur Heart J，2011，26(8):234 -240

13 Sadanandan S，Cannon CR，Chekuri K，et al. Association of elevated B-type natriuretic peptide levels with angiographic findings among patients with unstable angina and non -ST -segment elevation myocardial infarction［J］. J Am Coll Cardiol，2014，44(3):564 -568