小劑量辛伐他汀對慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓患者的影響

葉 青 鄺 軍

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是臨床上常見的呼吸系統疾病之一，其特點為氣流受限不完全可逆。當COPD 患者存在非常嚴重的氣流受限時，可合并出現肺動脈高壓，患者常伴有低氧血癥，其發病機制目前尚不明確［1］。筆者對COPD 合并肺動脈高壓患者給予辛伐他汀治療，觀察患者肺功能、血氣分析、一氧化氮以及超敏C 反應蛋白的水平變化。現報道如下。

資料與方法

1.一般資料:選取2013 年1 ～12 月在筆者所在科室住院治療的COPD 合并肺動脈高壓患者60 例，其中男性48 例，女性12 例，患者年齡51 ～84 歲，平均年齡62.8 ±4.5 歲。將患者隨機分為治療組和對照組各30 例。兩組間性別、年齡、吸煙指數等一般資料比較差異無統計學意義(P ＞0.05)。

2.入選標準:所有病例均符合2007 年慢性阻塞性肺疾病診治指南標準，同時要符合肺動脈高壓的診斷［2］。肺動脈高壓的診斷標準［3］:①在海平面狀態下，安靜狀態時心臟彩超彩色多普勒超聲檢查肺動脈收縮壓＞30mmHg(1mmHg =0.133kPa)，或肺動脈平均壓＞25mmHg;②正位X 線胸片示右下肺動脈主干≥15mm，肺血流重新分布，中心肺動脈擴張，外周血管纖細，右心室擴大;③肺CT 平掃或增強掃描測量主肺動脈寬度≥28.6mm，左肺動脈≥28mm，右肺動脈≥24.3mm;④心電學診斷符合bermad 標準2 條以上陽性。排除標準:①有認知功能障礙、嚴重精神病或其他疾病導致不能配合完成研究的患者;②有肝腎功能損害、嚴重心臟疾病、其他原因引起的肺動脈高壓及對本藥品的任何過敏成分過敏者。

3.方法:治療組和對照組均給予常規治療，包括:低流量吸氧、抗感染、解痙平喘、止咳化痰、抗凝等治療，兩組病例均給予低分子肝素鈣(深圳賽保爾生物藥業有限公司，國藥準字H20060191)，5000IU 皮下注射，每天2 次，連用7 天。治療組給予口服辛伐他汀(舒降之，杭州默沙東制藥有限公司，國藥準字J20090001)，20mg 口服，每晚1 次;對照組每晚給予安慰劑口服，每晚1 次，治療周期為1 個月。

4.觀察指標:兩組患者入組后均進行常規檢查，包括血、尿、糞常規及胸片、心電圖。檢測指標:①改良的英國醫學研究委員會呼吸困難量表(mMRC)評分:0 分:僅在費力運動時出現呼吸困難;1 分:平地快步行走或步行爬小坡時出現氣短;2 分:由于氣短，平地行走時比同齡人慢或者需要停下來休息;3 分:在平地行走100m 左右或數分鐘后需要停下來喘氣;4 分:因嚴重呼吸困難以至于不能離開家，或在穿衣服、脫衣服時出現呼吸困難;②肺動脈壓測定:治療前后行彩色多普勒超聲心動圖檢查，肺動脈壓檢測采用美國產Sequoia512 彩色多普勒超聲儀測定三尖瓣反流速度，按照公式肺動脈壓(P)=4VR 計算，其中V 為三尖瓣反流速度，R 為右心室橫徑;③血氣分析:應用美國GEM Premier 4000 型全自動血氣分析儀，對所有患者治療前后的動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、動脈氧分壓(PaO2)進行檢測;④肺功能:采用德國耶爾公司生產的Master Screen-Pet 肺功能測試系統，對治療前后患者的用力肺活量(FVC)、用力肺活第1 秒用力呼氣容量(FEV1)進行檢測;⑤血一氧化氮(NO)、超敏C 反應蛋白(hs -CRP)水平的變化:抽取治療前后兩組患者的靜脈血標本，檢測血清NO、CRP 水平的變化。

5.統計學方法:采用SPSS 17.0 統計學軟件進行分析，計數資料比較用χ2檢驗，計量資料以均數±標準差(±s)表示，進行t 檢驗，P ＜0.05 為差異有統計學意義。

結 果

1.一般情況:兩組間性別構成比、年齡分布及吸煙指數通過χ2和t 檢驗，結果顯示組間性別構成比(χ2=0.417，P ＞0.05)及年齡(t =1.290，P ＞0.05)、吸煙指數(t=1.201，P ＞0.05)，差異無統計學意義，具有可比性(表1)。

表1 兩組患者一般情況比較(±s)

表1 兩組患者一般情況比較(±s)

2.兩組患者療效比較:治療組顯效8 例，有效17例，無效5 例，總有效率83.33%;對照組顯效5 例，有效15 例，無效10 例，總有效率66.67%。治療組治療總有效率高于對照組(χ2 =8.433，P ＜0.05)，差異有統計學意義(表2)。進入實驗的60 例患者均順利完成本次研究，未出現中途退出者。

組別 n 男性/女性 年齡(歲)吸煙指數治療組30 23/7 58.9 ±7.5 798 ±256對照組30 25/5 59.4 ±6.8 819 ±274

表2 兩組治療療效比較［n(%)］

3.肺動脈壓、呼吸困難改善結果:治療前兩組患者肺動脈壓、呼吸困難情況差異無統計學意義，治療后兩組患者肺動脈壓、呼吸困難評分均有一定程度的改善，治療后組間比較差異有統計學意義(P ＜0.05，表3)。

表3 兩組患者治療前后肺動脈壓、呼吸困難改善評分比較(±s)

表3 兩組患者治療前后肺動脈壓、呼吸困難改善評分比較(±s)

與同組治療前比較，bP ＜0.05;與對照組治療后比較，cP ＜0.05

組別n 肺動脈壓(mmHg)呼吸困難評分(級)治療前 治療后 治療前 治療后實驗組 30 37.91 ±4.36 29.67 ±3.58bc 2.43 ±1.28 1.72 ±0.69 bc對照組 30 37.98 ±4.45 34.87 ±4.46 2.45 ±1.31 2.39 ±0.71

4.兩組治療前后肺功能、血氣分析變化:治療后，兩組患者肺功能指標FEV1、FVC 以及血氣分析指標PaCO2、PaO2均有改善，治療組的改善情況優于對照組，差異具有統計學意義(P ＜0.05，表4)。

5.兩組患者血漿NO、hs-CRP 水平的變化:治療后，治療組NO、hs -CRP 水平均較治療前有改善，治療組的改善情況優于對照組，差異具有統計學意義(P ＜0.05，表5)。

表4 兩組患者治療前后肺功能、血氣分析水平比較(±s)

表4 兩組患者治療前后肺功能、血氣分析水平比較(±s)

與同組治療前比較，dP ＜0.05;與對照組治療后比較，eP ＜0.05

組別n FEV1(L)FVC(L)PaO2(mmHg)PaCO2(mmHg)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后實驗組30 0.74 ±0.20 1.03 ±0.14de 1.56 ±0.31 1.98 ±0.19de 63.11 ±5.74 76.61 ±4.55de 61.30 ±8.51 49.17 ±6.65 de對照組30 0.76 ±0.29 0.83 ±0.27 1.55 ±0.23 1.62 ±0.26 6 4.23 ±5.49 67.73 ±5.01 62.28 ±8.33 59.78 ±6.41

表5 兩組患者治療前后血漿NO、hs-CRP 水平比較(±s)

表5 兩組患者治療前后血漿NO、hs-CRP 水平比較(±s)

與同組治療前比較，fP ＜0.05;與對照組治療后比較，gP ＜0.05

組別n NO(μmol/L)Hs-CRP(mg/L)治療前 治療后 t 治療前 治療后t實驗組 30 50.47 ±8.95 59.41 ±10.22fg 6.049 3.26 ±0.27 2.37 ±0.18fg 4.956對照組 30 50.45 ±8.96 54.27 ±10.19f 5.482 3.25 ±0.22 2.73 ±0.21f 5.097

討 論

COPD 是一種常見的呼吸系統疾病，其發病原因包括慢性支氣管炎、支氣管擴張等多種支氣管慢性疾患。COPD 患者常伴有肺血管平滑肌的增殖和凋亡紊亂，與缺氧所導致的肺血管收縮共同作用，隨著病程的延長引起肺血管不可逆重塑。肺動脈高壓的產生是COPD 向肺心病進展的一個關鍵環節。導致患者肺動脈高壓的原因主要為肺動脈壓力和肺血管阻力的共同升高［4］。COPD 由于肺部通氣和(或)換氣功能障礙，導致缺氧和CO2潴留，刺激骨髓造血功能增強，引起代償性紅細胞增多，血容量增加，血黏度和循環阻力增高，反而加重了肺動脈高壓。有研究發現，COPD 患者存在高凝狀態，持續的肺部微小血栓的形成是導致及加重肺動脈高壓的重要因素。

目前用于預防和治療肺動脈高壓的他汀類藥物已成為近年研究的一個熱點。他汀類藥物具有抗炎、抗氧化、抗血栓以及恢復內皮功能的作用。有動物實驗表明，辛伐他汀能引起血管內皮生長因子受體阻滯劑聯合低氧誘導的重度肺動脈高壓兔模型的內皮凋亡而延緩肺動脈高壓的發展［5］。辛伐他汀可以改善原發性或繼發性肺動脈高壓患者的心功能，可以使右心室收縮壓降低［6］。Bames［7］研究發現，普伐他汀能下調基質細胞源性因子受體阻滯劑聯合低氧誘導的BALB/C 小鼠模型的病程。他汀類藥物降低肺動脈壓的可能的機制有:①通過抑制一些基質金屬蛋白酶(如MMP-9)來減輕肺血管重構;②可以增加一些酶的穩定性，從而使這些酶能夠快速進行生物合成以及肺血管的擴張;③刺激上調內皮型一氧化氮合酶或減少氧化應激而增加一氧化氮的生物利用度;使前列環素的合成增加，抑制內皮素-1 等縮血管介質的合成，從而改善血管內皮功能;④降低血細胞比容。CRP 是一種機體感染時明顯升高的一種急性時相蛋白，是反應機體細菌感染的敏感指標［8］。有研究顯示，高靈敏CRP 和肺功能之間存在負相關性，他汀類藥物可以改善肺心病患者的hs-CRP 含量［9］。

本次研究結果顯示，治療組與對照組相比，呼吸困難評分、肺動脈壓、血氣分析、肺功能的改善均有明顯的改善，差異有統計學意義(P ＜0. 05)。提示COPD 合并肺動脈高壓的患者，在常規治療的基礎上同時使用辛伐他汀治療能更有效的改善肺功能、血氣分析以及肺動脈壓力，可以升高NO 水平，降低CRP水平，并且無明顯的不良反應。但本研究樣本量不大，治療周期也不足夠長，所以還需要進一步的更大規模的臨床研究來進一步驗證。筆者希望使用他汀類藥物能為COPD 的治療提供一個新的研究方向。綜上所述，辛伐他汀治療COPD 合并肺動脈高壓患者具有良好的效果，可以較顯著地改善肺功能、血氣分析，值得在臨床上推廣使用。

1 曹艷紅，朱蓉. 辛伐他汀治療COPD 合并肺動脈高壓的臨床研究［J］.臨床肺科雜志，2012，17(2):247 -249

2 中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組.慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007 年修訂版)［J］.中華結核和呼吸雜志，2007，30(1):8 -17

3 蔡柏薔.呼吸內科學［M］.北京:中國協和醫科大學出版社，2000:480

4 劉茜，程莉，李華，等.辛伐他汀改善高齡慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者肺功能的臨床觀察［J］. 第三軍醫大學學報，2013，35(11):1141 -1143

5 Lee TM，Chen CC，Shen HN，et al. Effects of pravastatin on functional capacity in patients with chronic obstructive pulmonary disease and pulmonary hypertension［J］. Clin Sci:Lond，2009，116(6):497 -505

6 張麗琴，陳興無，張偉，等.辛伐他汀對慢性阻塞性肺疾病患者氣道炎癥部分指標的影響［J］.中國老年學雜志，2012，32(11):2260 -2261

7 Bames PJ. Future treatments for chronic obstructive pulmonary disease and comorbidities［J］. Proc Am Thorac Soc，2008，5(8):857 -864

8 余平.慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓治療分析［J］. 中國醫藥導刊，2012，14(2):220 -222

9 Kwon YS，Chi SY，Shin HJ，et al. Plasma C-reactive protein and endothelin -1 level in patients with chronic obstructive pulmonary disease and pulmonary hypertension［J］. J Korean Med Sci，2010，25(10):1487 -1491