手術治療非小細胞肺癌合并孤立腦轉移灶的回顧性臨床觀察

陳 峰 姜健飛 蔣 利

臨床研究表明腫瘤患者中有高達30%的概率發生腦部轉移，其中在原發性肺癌和乳腺癌患者中，腦轉移的發生率更高［1］。臨床文獻報道小細胞肺癌(non -small -cell lung carcinoma，NSCLC)腦轉移的發生率約為20%，而肺癌發生腦轉移的概率約為35%［2］。縱然在接受放療或化療等保守療法后，患者的中位生存時間(median survival time，MST)仍不多于半年［3］。然而治療NSCLC 伴隨腦轉移的權威方案并未確定，所以研究一套具有顯著療效，能使患者生存時間延長，生存質量提高的治療方案已顯得急需而迫切。筆者收集并研究行外科治療NSCLC 伴孤立性腦轉移(solitary brain metastases，SBM)的52 例患者的臨床資料，對其進行療效和生存期的分析，現報道如下。

資料與方法

1.一般資料:本研究為臨床資料的回顧性觀察研究。收集2008 年1 月～2014 年6 月筆者科室收治的NSCLC 伴隨SBM 病例52 例，45 例為確診NSCLC 時發現伴隨SBM，7 例行NSCLC 切除術后復查時確診伴隨SBM，術后復查時間4 ～26個月，平均復查時間14.87 ±10.16 個月。所有患者年齡36 ～71 歲，平均年齡53.25 ±14.39 歲;其中女性14 例，患者年齡39 ～70 歲，平均年齡51.94 ±15.37 歲;男性38 例，患者年齡36 ～71 歲，平均年齡54.68 ±13.39 歲。術前患者均行三大常規檢查、肺功能檢查、核素骨掃描、支氣管鏡檢查、腹部B 型超聲、胸部及腦部CT 等檢查進行術前評估，52 例患者均為單純性腦轉移不伴發其他組織和器官的轉移，SBM 均行病理檢查排除多發腫瘤可能，確診為肺部NSCLC 轉移。

2.治療:確診NSCLC 時發現伴隨SBM 的患者切除顱內腫瘤轉移灶，術后平均35.16 ±14.82 天行NSCLC 根治性切除術。7 例行NSCLC 切除術后復查時發現伴隨SBM 的患者須先行PET-CT 檢查及核素骨掃描，排除不伴發其他組織和器官的轉移后，切除顱內轉移灶。術中4 例左側全肺葉切除，13例左側肺上葉切除，8 例左側肺下葉切除;2 例右側全肺葉切除，16 例右側肺上葉切除，9 例右側肺下葉切除。術后52 例患者均行全腦放射療法(whole brain radiation therapy，WBRT)，劑量一般為30 ～40Gy，放射治療10 ～20 次。WBRT結束后有41 例患者行第3 代化療藥聯合化療，化療方案為吉西他濱加鉑類、長春瑞賓、紫杉醇的兩藥聯合，進行3 ～6 個周期。

3.統計學方法:生存時間起點為顱內轉移灶切除，終止于隨訪結束，在末次隨訪時仍存活的患者終止時間為末次隨訪時間(2014 年6 月)，用kaplan -meier 法計算患者生存率曲線。采用Log-rank test 對不同年齡、性別、肺葉切除大小、左右肺切除、腫瘤病理類型、腫瘤分期和腦腫瘤與肺腫瘤切除順序相關的生存期進行比較，以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

結 果

1.手術情況及病理報告:所有患者術中無重大意外，無修正術前診斷，無術后嚴重并發癥發生，無住院治療期間死亡患者。術后腫瘤組織病理報告示:鱗癌18 例，腺癌30 例，大細胞癌2 例，其他腫瘤類型2例;T1N0者12 例，T2N0者15 例，T3N0者4 例，T2N1者4 例，T1N2者9 例，T2N2者5 例，T1N2者3 例，詳情見表1。典型患者術前X 線檢查，CT 檢查及病理報告詳見圖1。

表1 52 例患者術后NSCLC 病理報告結果

3.隨訪情況:所有患者得到9 ～61 個月隨訪，平均隨訪時間33.72 ±24.16 個月，此期共有23 例生存，19 例患者未發現腫瘤復發，4 例出現胸部腫瘤復發;共有29 例死亡，死亡病例中1 例死于急性心肌梗死，1 例死于因骨折住院引起的難治性肺部感染及多器官衰竭，剩余為腫瘤復發所導致。在有神經系統功能相關病變表現的40 例患者中，術后緩解者36 例(90.00%)。

2.生存分析:患者平均生存期28.61 ±4.17 個月(kaplan-meier 法)，中位生存期24 個月;1、2、3 年生存率分別為81.47%、40.73%、15.26%。縱隔淋巴結轉移為N0和N1患者MST 為26 個月，縱隔淋巴結轉移為N2患者MST 為15 個月，Log -rank test 表明N2患者低于N1和N0患者生存率(P =0.026);腫瘤類型為腺癌患者MST 為34 個月，非腺癌患者MST 為15 個月，Log-rank test 分析表明非腺癌患者短于腺癌患者生存率(P =0.002);其他多變量對生存率的影響差異無統計學意義(P ＞0.05，表2)。

圖1 患者，男性，52 歲，手術前影像結果及術后病理報告

表2 52 例患者多變量對生存率影響的Log-rank test 分析結果(±s)

表2 52 例患者多變量對生存率影響的Log-rank test 分析結果(±s)

變量 χ2 P 0.363 0.790性別(男性，女性) 0.192 0.831肺部手術位置(左側肺部，右側肺部) 0.201 0.775手術方式(肺葉切除，全肺切除) 0.280 0.806腫瘤類型(腺癌，非腺癌) 11.068 0.002腫瘤N 分級(N0 和N1、N2) 7.101 0.026腫瘤T 分級(T0 和T1、T2) 0.544 0.459腦部與肺部腫瘤切除先后順序(先腦部，先肺部)年齡(≥60 歲，＜60 歲)0.595 0.530

討 論

因肺組織遍布豐富毛細血管及淋巴管，加之肺臟的呼吸運動、咳嗽、噴嚏等，反復的肺內壓力變化導致腫瘤細胞的脫落和擴散，溢出肺組織的腫瘤細胞進入血管或淋巴管導致腫瘤的轉移［4］;有文獻稱肺癌細胞對神經細胞及組織有一定的親和性，另外腦組織中血管與椎靜脈的交叉吻合較為豐富，很容易導致NSCLC 合并SBM，因NSCLC 合并SBM 屬于腫瘤Ⅳ期，而患者預后一般不佳［5］。

傳統內科保守治療NSCLC 伴隨SBM 具有很大的局限性，Girard 等［6］在臨床研究中發現，內科保守治療的NSCLC 患者2 年生存率僅有5%左右，而行外科手術治療的NSCLC 患者2 年生存率已達到42%。而文獻稱對于NSCLC 伴隨SBM 患者行肺部和顱內腫瘤切除術后MST 為28 個月，而姑息治療的NSCLC伴隨SBM 患者MST 僅為11 個月，而外科治療生存率比行內科姑息治療的患者高［7］。另有文獻稱NSCLC伴隨SBM 患者為單純性擴散，即除腦部擴散外無其他組織和器官的腫瘤細胞轉移灶［8］。故外科治療NSCLC 伴隨SBM 具有大量的理論和臨床研究支持。本研究的患者平均生存期為28.61 ±4.17 個月(kaplan-meier 法)，中位生存期為24 個月;1、2、3 年生存率分別為81.47%、40.73%、15.26%，也和上述研究結果相符。

本研究應用Log-rank test 分析單變量對患者生存率的影響的程度。數據表明患者腫瘤類型為腺癌且縱膈淋巴結擴散為N0及N1的情況下，其生存率有顯著性提高，次結果與國外Bonnette 等［9］和Iwasaki等［10］的研究相符，Bonnette 等［9］通過對來自多中心的103 例NSCLC 伴隨SBM 患者進行回顧性臨床研究發現，通過影像學檢查和縱膈鏡觀察淋巴結為N0的患者MST 是12.4 個月，1 年生存率為56%，5 年生存率為11%。Iwasaki 等［10］研究了70 例NSCLC 伴隨SBM 患者后同樣支持腺癌、N0和N1分期且癌胚抗原水平正常的患者外科治療后生存率明顯提高。

本研究52 例患者術后27 例因腫瘤復發而死亡，截止末次隨訪仍有4 例患者胸部腫瘤復發，共有31例(59.62%)為腫瘤復發，化療藥物無法透過血腦屏障，對腦部腫瘤轉移灶效果并不顯著，故對于合并顱內轉移灶的NSCLC 患者不推薦［11，12］。而本研究中對于顱內轉移灶采取WBRT，而WBRT 的對顱內腫瘤轉移灶效果并不確定，有研究者認同NSCLC 伴隨SBM 患者外科切除術后給予WBRT 能延長生命，而部分學者考慮到放射療法抑制患者免疫，導致各種放療不良反應，且對生存期的延長并不確切。有研究稱WBRT 對于NSCLC 伴隨SBM 患者外科切除術后是必須的，WBRT 可有效提高生存質量，顯著提高生存期，MST 可達15 ～20 個月，腫瘤復發率也較常規降低［13，14］。而也 有 文 獻 稱WBRT 對 于NSCLC 伴 隨SBM 患者外科切除術后對生存率的改善并不明確［15］。因為所有患者術后均行全腦放射療法，故不能對其進行Log -rank test 分析其對生存率的影響，需日后加以研究。

綜上所述，本研究行手術切除肺部腫瘤轉移灶及單純性顱內轉移灶，術后給予合理化學療法和全腦放射療法，患者生存期延長，中位生存期為24 個月。其中非小細胞肺癌屬腺癌、淋巴分級為N0及N1的患者療效更佳。

1 賀銘言，尤慶山，常金. 89 例肺癌腦轉移病例放療療效分析［J］.實用腫瘤學雜志，2007，21(3):238 -243

2 Ebert BL，Niemierko E，Shafer K，et al. Use of temozolomide with other cytotoxie chemotherapy in the treatment of patients with recurrent brain metestases from lung cancer ［J］. Oncologist，2003，8(1):69 -75

3 Pierluigi G，Stefano M，Antonio D，et al. Non-small cell lung cancer with single brain metastasis:the role of surgical treatment［J］. Eur J Cardiothorac Surg，2001，9(20):361 -366

4 周興芹，季斌. 肺癌腦轉移的治療進展［J］. 中國肺癌雜志，2009，2(10):1119 -1122

5 Yun OH，Taylor S，Bekele BN，et al. Number of metastatic sites is a strong predictor of survival in patients with non-small cell lung cancer with or without brain metastases［J］. Cancer，2009，115(13):2930 -2938

6 Girard N，Cottin V，Tronc F，et al. Chemotherapy is the cornerstone of the combined surgical treatment of lung cancer with synchronous brain metastases［J］. Lung Cancer，2006，53(12):51 -58

7 Wron'ski M，Arbit E，Burt M，et al. Survival after surgical treatment of brain metastases from lung cancer:a follow -up study of 231 patients treated between 1976 and 1991 ［J］. J Neurosurg，1995，83(4):605 -616

8 I H，Lee JI，Nam DH，et al. Surgical treatment of non -small cell lung cancer with isolated synchronous brain metastases［J］. J Korean Med Sci，2006，21 (2):236 -241

9 Bonnette P，Puyo P，Gabriel C，et al. Surgical management of nonsmall cell lung cancer with synchronous brain metastases［J］. Chest，2001，119(10):1469 -1475

10 Iwasaki A，Shirakusa T，Yoshinaga Y，et al. Evaluation of the treatment of non-small cell lung cancer with brain metastasis and the role of risk score as a survival predictor［J］. Eur J Cardiothorac Surg，2004，26(11):488 -493

11 賈云龍，郭勝，景建超，等. 肺癌腦轉移的綜合治療的臨床分析［J］. 齊齊哈爾醫學院學報，2009，30(12):1436 -1437

12 Auchter RM，Lamond JP，Alexander E，et al. A multiinstitutional outcome and prognostic factor analysis of radiosurgery for resectable single brain metastasis［J］. Int Radiat Oncol Biol Phys，1996，35(8):27

13 Yang SY，Kim DG，Lee SH，et al. Pulmonary resection in patients with nonsmall-cell lung cancer treated with gamma -knife radiosurgery for synchronous brain metastases［J］. Cancer，2008，112(8):1780 -1786

14 Scorsetti M，Alongi F，Navarria P，et al. Overall and disease -free survival greater than 12 years in metastatic non-small celllung cancer after linear accelerator - based stereotactic radiosurgery for solitary brain metastasis［J］. Tumori，2012，98(2):31e-34e

15 Burt M，Wronski M，Arbit E，et al. Resection of brain metastases from non-small cell lung carcinoma.Resultsof therapy［J］. J Thorac Cardiovasc Surg，1992，103(6):399 -411