巨噬細胞及其相關因子在子宮內膜異位癥中的表達及作用

沈曉婷　成臣　萬貴平

·綜述·

巨噬細胞及其相關因子在子宮內膜異位癥中的表達及作用

沈曉婷成臣萬貴平★

子宮內膜異位癥（EMs）是指子宮內膜組織（腺體和間質）出現在子宮體以外的部位而引起的疾病，以痛經、慢性盆腔疼痛和不孕為主要臨床表現［1］。EMs雖為良性疾病，但具有類似惡性腫瘤遠處轉移和種植生長的能力，約1%的病灶可發生癌變［2］，如可發展為卵巢癌［3］、子宮內膜癌等。巨噬細胞作為體內重要的免疫調節細胞，可通過多種途徑參與免疫調節。近年來關于巨噬細胞與EMs的研究已經成為醫學研究的熱點，現綜述如下。

1　巨噬細胞的生理活性及分化類型

巨噬細胞由外周血中的單核細胞轉化而來。在EMs發生過程中，巨噬細胞首先向炎癥部位移動，其旁分泌、自分泌作用被激活，加重腹腔炎癥環境的惡化［4］。巨噬細胞作為重要的免疫活性細胞，能分泌多種細胞因子參與調節免疫應答。在不同細胞因子的作用下，巨噬細胞可被誘導分化成不同亞型、不同功能的巨噬細胞，此過程稱為巨噬細胞的活化。巨噬細胞活化狀態包括兩種類型：（1）經典激活型，又稱M1型，能分泌多種炎癥因子及趨化因子［5］，參與Th1型免疫應答，有較強的殺傷抗原能力。（2）替代激活型，又稱M2型，其抗原提呈能力差，通過分泌細胞因子來抑制T細胞的增殖和活性，釋放一系列細胞因子促進EMs細胞的增殖、血管新生、組織粘附以及誘導局部的免疫耐受狀態。

2　巨噬細胞及其分泌因子與內異癥的關系

2.1巨噬細胞自身改變 巨噬細胞在正常女性生殖系統組織中含量豐富，而在EMs患者體內則明顯增多［6］。Khan等［7］用免疫組化的方法測定EMs患者在位和異位內膜組織中巨噬細胞的浸潤數量，發現EMs患者在位及異位內膜組織中巨噬細胞數量明顯高于正常對照組，同時巨噬細胞活性也明顯增強。

2.2巨噬細胞分泌因子改變 疾病早期，巨噬細胞被活化，數量增多，吞噬能力及抗原呈遞能力增強，隨著疾病的進展，巨噬細胞表現為吞噬能力、抗原呈遞作用下降，不能清除異位內膜，同時分泌大量的細胞因子［4］如：基質金屬蛋白酶（MMP）、血管內皮生長因子（VEGF）、巨噬細胞移動抑制因子（MIF）、巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）等，參與被稱之為“3A模式”—粘附、侵襲和血管形成的病理變化過程［8］，促進異位內膜的進一步發展。

2.1基質金屬蛋白酶（MMP）是一組與鋅離子結合的內肽酶，能降解細胞外基質中的各種蛋白成分，同時促進新生血管的形成，參與EMs的形成過程。目前研究較多的主要是MMP-2，MMP-7和MMP-9。MMP-2 是一種重要的明膠酶，能特異性的分解Ⅳ型膠原，有助于血管內皮細胞的遷移，在血管生成過程中具有重要作用［9］。MMP-7是相對分子質量最小的基質金屬蛋白酶，能夠有效降解細胞外基質膠原及彈性蛋白等主要成分，并參與新生血管形成。研究發現［10］EMs 患者的異位內膜組織中，MMP-7mRNA 及蛋白表達量較非EMs患者的在位子宮內膜顯著增高，提示MMP-7在EMs發生過程中具有重要意義。異位病灶中MMP-9的表達較正常組織明顯升高［6］，增加了異位內膜中降解ECM成分的蛋白酶活性，有助于ECM的分解。隨著對MMPS研究的不斷深入，MMPS水平可以作為EMs的診斷、療效觀察及預后的有效監測指標，為EMs的治療開辟了新局面。

2.2血管內皮生長因子（VEGF）是體內重要的促血管形成因子，可由腹腔液中的巨噬細胞分泌，能促進異位病灶中新生血管的形成，促進異位內膜細胞的增殖，維護血管內膜完整性和修復內皮損傷［11］。研究發現，VEGF在EMs患者腹腔液、血清、異位內膜中的表達明顯增強［12］，在位內膜中VEGF的表達又明顯高于正常對照組［13］。升高的VEGF不僅促進新生血管的形成，同時也為腹腔中新內膜的種植創造有利環境，在異位內膜種植與生長的過程中發揮重要作用［14］。

2.3腫瘤壞死因子α（TNF-α）是一種具有特殊生物學效應的細胞因子，可介導多向性的炎癥反應和免疫調節，促進子宮內膜間質細胞分泌及生長，有助于異位內膜的種植、生長及浸潤［15］。研究發現EMs患者腹腔液和血清中TNF-α水平較正常組明顯升高，且TNF-α含量升高與疾病的嚴重程度呈正相關［16］。同時高表達的TNF-α能通過介導免疫及炎癥反應，促進子宮內膜間質細胞分泌及生長VEGF，有助于異位內膜的種植、生長及浸潤［15］。

2.4巨噬細胞移動抑制因子（MIF）是一種多功能的細胞因子，能限制巨噬細胞移動，抑制其吞噬能力，促進巨噬細胞在異位灶的局部浸潤、增生，并分泌多種細胞因子，加速病情的發展。近年研究發現EMs患者MIF的外周血濃度及在異位內膜中的表達均比正常對照組明顯升高［17］，并與EMs患者的不孕、盆腔痛有關。隨著研究的不斷進展，MIF在促進異位病灶中血管的生成、加快異位內膜的生長［18］的作用逐漸成為研究熱點，有待進一步研究。

2.5巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）能選擇性刺激巨噬細胞的集落形成，誘導巨噬細胞增殖分化［19］，在EMs的發生發展中扮演重要的角色。李寶艷等［20］采用熒光實時定量PCR 技術檢測內異癥標本中M-CSF受體含量，發現其在EMs異位、在位內膜中均高表達。

3　巨噬細胞與內異癥治療新進展

目前免疫因素尤其是巨噬細胞在其發生、發展中的重要作用已得到很多學者的認可。“靶向治療，抗黏附、抗侵襲、抗血管生成”成為研究EMs治療的新動向。巨噬細胞為終末細胞，本身不具有增殖能力，巨噬細胞的募集和增殖為EMs發病的必經過程，因此阻斷這一過程有可能成為內異癥新的治療方向。

M2型巨噬細胞在基質重塑和血管形成過程中發揮重要作用，研究證實M2型巨噬細胞與EMs發生發展相關，但其與EMs的關系及作用機制的研究尚少，有待實驗證實。現有研究發現單核細胞在M-CSF 誘導下可發育成M2 型巨噬細胞［21］，在Th2 型細胞因子的作用下可以向M2 分化，從而增加M2 型巨噬細胞的數量［22］。調控M2型巨噬細胞活化狀態，在M1、M2轉化過程某環節進行干預，阻斷局部微環境中巨噬細胞向M2型巨噬細胞分化，有望成為EMs治療的研究熱點和新的治療途徑。

4　小結與展望

EMs是一種多因素、多環節參與的慢性炎癥性疾病，免疫因素在EMs 的發生、發展各環節起重要作用。巨噬細胞作為一種重要的免疫因子，在EMs發生過程中，巨噬細胞數量增多，自身吞噬、抗原提呈能力降低，同時分泌大量細胞因子，參與內膜細胞異位粘附、生長、新血管形成，促進EMs的發生發展。隨著對巨噬細胞研究的繼續深入，如何從免疫調節角度入手治療內異癥可能成為研究的焦點，需繼續探索研究。

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江蘇省中醫藥研究院引進人才科研啟動基金（RC1107）作者單位：210029 江蘇省中西醫結合醫院婦科腫瘤研究院