對利福平耐藥結核病診治的思考

顧瑾 唐神結

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·專家筆談·

對利福平耐藥結核病診治的思考

顧瑾 唐神結

利福平耐藥結核病是當前結核病控制的難點，筆者對其定義、流行情況、診斷和治療策略進行了闡述和分析。

結核/診斷； 結核/藥物療法； 抗藥性, 細菌； 利福平

利福平耐藥結核病(rifampicin resistance-tuber-culosis, RR-TB)是最具爭議的一種耐藥結核病，2013年WHO[1]正式命名并定義RR-TB，在2014年的《耐藥結核病規劃管理指南伙伴手冊》[2]中WHO將耐藥結核病及其相關的概念和定義進行了規范和更新，將其分為非RR-TB和RR-TB，這對結核病的治療轉歸有著及其重要的意義。

利福平耐藥結核病的定義

RR-TB是指結核病患者感染的結核分枝桿菌菌株體外藥物敏感性試驗(DST)證實對利福平耐藥的結核病[2-3]，廣義上的RR-TB包括任何耐利福平的結核病，即利福平單耐藥結核病(rifampicin mono-resistant tuberculosis, RMR-TB)、利福平多耐藥結核病(rifampicin poly-drugresistant tuberculosis, RPR-TB)、MDR-TB和XDR-TB等。以上分類與定義適合于所有的初治和復治結核病患者，包括肺結核病(指發生在肺實質和氣管、支氣管樹的結核病，粟粒性肺結核和支氣管結核均包括在內)和肺外結核病。

利福平耐藥結核病的流行情況

RR-TB在全球范圍的流行情況存在較大差異，總體而言，歐洲國家的發病率較前下降，而在印度、中國、南非等結核病高負擔國家，隨著HIV的流行，RR-TB的發病率較前上升。

一、全球及國外流行情況

就全球范圍看來，RR-TB的比例呈增長趨勢。Kurbatova等[4]分析了由14個跨國實驗室收集的2000—2004年期間，80個國家、112個結核病實驗室的17 946株結核分枝桿菌臨床分離株的DST結果，發現RR-TB呈增多趨勢，但其中利福平耐藥而異煙肼敏感的菌株各國的比例差異較大，從0.5%～11.6%不等。Creswell等[5]統計了2011年9月至2013年3月9個結核病相關項目納入的47 973例Mtb-RFP測試樣本，其中7195例(16.8%)Mtb檢測陽性，982例為RR-TB(占菌陽患者的13.6%)。

最近一系列報道顯示，非洲等結核病高負擔國家的RR-TB發病率增高明顯，RMR-TB的比例亦呈增長趨勢。Sanders等[6]研究發現，非洲布隆迪新發初治結核病患者中分離出的496株菌株中，耐藥率16.1%(80/496)，其中6.3%耐異煙肼，2% 耐利福平(0.6%為RMR-TB)，13.3%耐鏈霉素，1.6%耐乙胺丁醇。復發結核病患者中分離到的69株菌株中，上述藥物的耐藥率分別為30%、19%、15%(12%)、25%和6%。南非Coovadia 等[7]的研究表明，2007—2009年間，南非RMR-TB的比率從7.3%增長到10.0%。較之于女性，男性RMR-TB的比率增加42%。較之于50歲以上患者， 25～29歲RMR-TB患者的比率增加37%。Mukinda等[8]回顧性研究了南非西開普省2004—2008間RMR-TB的流行情況，發現RMR-TB增長超過2倍，從2004年的31例增至2008年的98例，倍增時間為1.63年(95%CI：1.18～2.66)。多因素分析顯示，既往接受抗逆轉錄病毒治療(OR6.4；95%CI：1.3～31.8)，酗酒(OR4.8；95%CI：2.0～11.3)，年齡≥40歲(OR5.8；95%CI：2.4～13.6)與RMR-TB患病顯著相關。不僅在成人，南非兒童的RMR-TB的發生情況也令人堪憂；Dramowski等[9]對2003年3月1日至2009年2月28日南非泰格堡兒童醫院和布魯克林胸科醫院確診的18例RMR-TB兒童進行研究，發現9例(50%)合并HIV感染；4例(22%)暴露于HIV但未感染；12例(67%)由成人肺結核傳染而來，包括5例(42%)的傳染源為明確的RMR-TB患者；9例(50%)伴肺部空洞和5例(22%)伴肺外結核。這提示，因為RMR-TB和HIV感染流行，兒童也易感染RMR-TB并且常伴病灶播散。由于兒童的癥狀不典型，常導致治療延遲，該研究中平均的治療延遲時間為70 d，這可能造成RMR-TB的廣泛傳播。

但在歐美，情況則有較大不同，RR-TB的發生率較低且呈下降趨勢。Prach等[10]通過對加利福尼亞1993—2008年16年間的42 582例結核病患者回顧性分析發現，RMR-TB、單耐異煙肼、MDR-TB的患病人數分別為178例(0.4%)、3469例(8.1%)和635例(1.5%)，RMR-TB患者占RR-TB的比率從31%(95%CI：26%～38%)減少至11%(95%CI：5%～19%)。Meyssonnier 等[11]對法國2005—2010年之間確診為利福平單耐結核病患者進行了回顧性隊列分析，僅發現39例RMR-TB(占所有結核病患者的0.12%)。酗酒(P=0.04)和HIV-合并感染(P=0.04)者RMR-TB的患病率增高。

二、我國的流行情況

中國RR-TB的發生率呈上升趨勢，劉一典等[12]研究顯示，222例RR-TB菌株中，RMR-TB 1例(0.45%)；RPR-TB 4例(1.8%)；MDR-TB 217例(97.75%)，提示97.75%的利福平耐藥都伴有異煙肼耐藥。2010年我國第五次結核病流行病學抽樣調查結果顯示：RR-TB比率為8.9%，占初治患者的7.5%，復治患者的17.9%；RMR-TB比率為1.4%，占初治患者的1.2%，復治患者的2.6%；RPR-TB比率為8.9%，占初治患者的7.1%，復治患者的20.5%； MDR-TB比率為6.8%，占初治患者的5.4%，復治患者的15.4%。提示我國的利福平耐藥形勢較為嚴峻。

利福平耐藥結核病的診斷

一、診斷的基本方法

RR-TB的診斷方法分為表型及基因兩大類。表型法：在液體或固體培養基中直接或間接進行，加入抗結核藥物后進行結核分枝桿菌培養，不涉及耐藥機制及分子學基礎。基因法：用PCR技術擴增DNA或RNA。表型法是診斷MDR的金標準，基因法是發現耐藥基因的快速分子技術。一系列的研究發現，基因法比表型法準確且快速。結核病分子生物學診斷技術包括：利福平耐藥實時熒光定量核酸擴增檢測技術(Xpert Mtb/RIF)，線性探針技術 (line probe assays，LPAs)、焦磷酸測序技術、熔解曲線分析技術、質譜分析技術、芯片技術等[13-16]；其中Xpert Mtb/RIF及LPAs在臨床上得到了較為廣泛的應用，為目前WHO批準的兩種檢測利福平耐藥的分子生物學方法。Xpert Mtb/RIF依賴實時定量PCR，可在2 h內檢測出結核分枝桿菌DNA及利福平耐藥基因，對肺結核及肺外結核的快速確診意義重大[17-19]，其敏感度、特異度及準確性接近固體培養，推薦應用于有MDR風險的患者；LPAs能快速發現利福平耐藥，可同時檢測12個標本，每日可進行多批次檢測，具有高效性，常用于涂片或培養陽性患者標本。由于MDR-TB及XDR-TB逐年上升及在HIV感染患者中的高死亡率，RR-TB的早期發現至關重要。因此，WHO在2013年明確提出，對于疑似MDR、合并HIV感染的結核病患者，以及任何可疑的成人結核病患者，推薦應用基因檢測法以達到快速診治的目的。

二、基因檢測法的特點

Steingart等[20]的研究納入了2013年2月7日前的27個隨機對照試驗、橫斷面研究及隊列研究，共計9557例患者。結核分枝桿菌檢查的參考標準為痰培養，利福平耐藥的參考標準為表型培養的DST。作為替代痰涂片的首選檢測方法，Xpert Mtb/RIF的匯總敏感度為89%(95%CI：85%～92%)，匯總特異度為99% (95%CI：98%～99%)；對于利福平耐藥性檢測，Xpert Mtb/RIF的匯總敏感度為95% (95%CI：90%～97%)，匯總特異度為98% (95%CI：97%～99%)。其中180個標本為非結核分枝桿菌(NTM)，Xpert Mtb/RIF僅對1個NTM標本結果顯示陽性。據此得出結論：對于疑似利福平耐藥的患者，無論有無HIV感染，Xpert Mtb/RIF敏感度和特異度均較好，結核分枝桿菌檢出率顯著提高。

但基因檢測法亦存在不足之處：(1)在利福平耐藥率不同的地區，快速基因檢測的結果存在差異。Arentz等[21]的研究納入了2012年1月1日前 MEDLINE、 Embase和Cochrane Librar數據庫中的60篇利福平快速檢測試驗的文獻，結果發現：當利福平耐藥率≤30%時，陰性預測值增高；當利福平耐藥率<5%時，陽性預測值顯著降低。因此，在利福平耐藥率低的地區，利福平快速檢測不能準確地判斷RR-TB或MDR-TB；但在RR-TB或MDR-TB發生率高的地區，利福平快速檢測的意義重大，應成為MDR-TB管理策略的有效組成部分。(2)不同的快速基因檢測方法之間也存在差異。為了評價LPAs和Xpert Mtb/RIF兩種分子技術的優劣，Rufai等[22]在印度進行了一項前瞻性雙盲研究，共納入405例疑似耐藥肺結核患者的痰標本，對其中285例涂片陽性標本進行了LPAs及Xpert Mtb/RIF檢測，并對結果不一致的25例標本進行進一步的MGIT960藥敏試驗。結果表明：與LPAs的一致性為100%，與Xpert Mtb/RIF的一致性僅為64.4%。對有差異的標本進行測序分析，結果顯示與LPAs的一致性為91.3%，與Xpert Mtb/RIF的一致性僅為8.7%。提示在耐藥高發地區，應用Xpert Mtb/RIF技術可能會低估耐藥結核病的負擔。

近年來，我國的結核病發病率下降，但耐藥率卻呈上升趨勢，鑒于基因檢測法的快速性和有效性，應提倡在我國的結核病定點診治機構廣泛開展基因檢測。筆者認為，所有初治療效不佳包括痰結核分枝桿菌持續陽性、病灶進展的患者，以及復治患者、有耐藥結核病患者接觸史者都應該及時進行基因檢測，這對于RR-TB的及時診斷、提高治療效價、控制其在人群中的傳播都具有積極的現實意義。

利福平耐藥結核病的治療

一、治療轉歸

WHO在2014年《耐藥結核病規劃管理指南伙伴手冊》[2]中對耐藥結核病的治療轉歸定義進行了修訂與補充，將耐藥結核病治療轉歸分為非RR-TB(即一線抗結核藥物治療)和RR-TB(二線抗結核藥物治療)，其中，RR-TB治療轉歸的具體定義如下：(1)治愈：患者完成療程且無治療失敗的證據，且在強化期結束后連續3次或3次以上痰培養陰性，每次間隔至少30 d；(2)完成治療：患者完成療程且無治療失敗的證據，且在強化期結束后沒有證據顯示連續3次或3次以上痰培養陰性，每次間隔至少30 d；(3)失敗：患者由于以下原因需要終止治療或永久性更改方案(更換2種以上藥物)，包括強化期(8個月)結束時痰菌不能陰轉、痰菌陰轉后在繼續期痰菌又復陽、發現氟喹諾酮類及注射類藥物耐藥的證據，以及出現藥物不良反應；(4)死亡：患者在治療過程中由于任何原因所致的死亡；(5)丟失：患者未治療或由于任何原因治療中斷連續2個月或2個月以上；(6)不能評價：包括患者轉診到其他結核病防治機構或不知其治療轉歸；(7)治療成功：包括治愈和完成治療。

較多研究顯示，RR-TB的臨床治療有一定的難度，12個月的抗結核藥物治療難以獲得滿意的臨床療效。Winston和Mitruka[23]通過對2006年美國CDC國家監控系統登記在案的9734例結核病患者進行回顧性分析，結果顯示，敏感結核病8973 例(92.2%)，H單耐結核病618 例(6.3%)，R單耐結核病 24例 (0.2%)，MDR-TB患者119例(1.2%)。抗結核藥物治療12個月時，累計完成治療率分別為：敏感結核病患者為87.6%，H單耐結核病患者為81.0%，R單耐結核病患者為17.4%，以及MDR-TB患者為1.9%。抗結核藥物治療24個月時，R單耐結核病患者完成治療率為73.9%，MDR-TB患者為40.2%。Althomsons和Cegielski[24]的研究發現，利福平耐藥結核病患者的完成治療率明顯低于耐二線藥物結核病患者，而死亡率則明顯高于耐二線藥物結核病患者。

二、治療療程

關于RR-TB的療程，WHO[25]及我國[26-27]均推薦總療程不少于12個月的化療方案。我國《耐藥結核病化學治療指南(2015)》[27]的推薦方案如下。

(1)RMR-TB：3S-H-Lfx-Z-E/9H-Lfx-Z-E或3S-H-Lfx-Z-E/15H-Lfx-Z-E；(2)RPR-TB耐2種一線抗結核藥物：6S-H-Lfx-Z-E/12H-Lfx-Z-E；(3)RPR-TB耐3～4種一線抗結核藥物：6S-H-Lfx-Pto-Z/14H-Lfx-Pto-Z；(4)MDR-TB：6Cm(Am)-Lfx(Mfx)-Pto(PAS,E)-Cs(PAS,E)-Z/18Lfx(Mfx)-Pto(PAS,E)-Cs(PAS,E)-Z；(5)XDR-TB： 12Cm-Mfx-Pto(PAS)-Cs(PAS)-Clr-Amx/Clv-Z/18Mfx-Pto(PAS)-Cs(PAS)-Clr-Amx/Clv-Z。

三、治療策略

WHO[2]在2014年《耐藥結核病規劃管理指南伙伴手冊》中指出，對于RMR-TB或 RPR-TB建議采用MDR-TB治療方案同時再加用異煙肼，直到DST結果證實異煙肼的耐藥情況，進而確定是否繼續應用異煙肼。由于全球利福平耐藥情況存在較大差異，在RMR-TB或 RPR-TB高發地區，可以將異煙肼添加到治療方案中；而在RMR-TB或 RPR-TB低發地區(僅占所有利福平耐藥的1%或2%)，可將異煙肼排除在治療方案之外[2]。由于利福平耐藥對患者預后的不利影響較大[28]，且RR-TB結核分枝桿菌菌株暴露于利福平后，可能會降低含氧氟沙星的二線治療方案的有效性性[29]。因此，對于發現存在利福平耐藥的患者，應盡快開展相應治療。盡管療程較長，但由于RR-TB絕大多數為MDR-TB，療效不容樂觀，全球平均的治療成功率僅為48%，我國的耐藥率較高，實際治療成功率很可能還要低于這一均值。

實踐中會遇到利福平表型法及基因法DST結果不一致的情況，Dlamini-Mvelase等[30]對南非2011年3月至2012年4月收集的637例患者進行回顧性研究，發現利福平耐藥表型和基因型DST檢測結果的不一致率為8.8%， 對于這種情況，如何給予適當的抗結核藥物治療方案至關重要。Pang等[31]回顧性研究了我國2156例涂片陽性的肺結核患者，同時進行常規DST和利福平耐藥的基因芯片檢測。其中，49例患者的DST檢測結果不一致，在一線或二線方案治療下，分析其治療效果。研究發現：30例Ⅰ型患者(基因芯片提示耐藥，常規的DST檢測提示敏感)中的9例接受一線方案治療，4例治療有效，5例治療失敗；其余 21例Ⅰ型患者接受二線方案治療，18例有效。二線方案較一線方案療效更為顯著(P=0.032)。19例Ⅱ型患者(基因芯片提示敏感，常規的DST檢測提示耐藥)：13例接受一線方案治療，7例有效；6例接受二線方案治療均有效。因此，在利福平耐藥結果不一致的情況下，二線治療方案較一線治療方案可能可以獲得更好的臨床療效。對于利福平表型和基因型的結果不完全一致的情況,越來越多的數據顯示rpoB基因突變是表型利福平耐藥的代表，但并不完全一致；WHO還在繼續搜集相關數據，一旦證據確鑿，將會對表型法進行修改[2]。臨床醫生在面臨此類情況時，需要結合實際情況進行分析。筆者認為，表型診斷法和基因診斷法都具有一定的局限性，在根據試驗結果指導臨床治療時，還應結合患者的臨床資料，謹慎地分析DST檢測的結果，對臨床上高度懷疑為RR-TB的患者，只要基因型或表型任一項提示利福平耐藥，就應選擇耐藥方案進行治療。

由于治療費用昂貴、治愈率低下，耐藥結核病在全球范圍內都是危害公共衛生的嚴重問題。作為結核病高負擔國家，我國的RR-TB患病率近年來呈上升趨勢，由于我國的RMR-TB率較低(1.4%)，MDR-TB率高(6.8%)，所以MDR-TB和XDR-TB為我國結核病控制的關鍵點。應該大力推廣以LPAs和Xpert Mtb/RIF為代表的基因檢測法，并加強對該領域的科研，以發現更廉價、快捷、便于基層操作的分子檢測技術；同時需要加強對RR-TB治療的投入，避免患者因不能支付昂貴的醫療費用放棄治療或失訪，并在人群中進一步播散。我國RR-TB，尤其是MDR-TB的防控工作任重而道遠。

[1] World Health Organization. Definitions and reporting framework for tuberculosis—2013 revision. WHO/HTM/TB/2013.2. Geneva：World Health Organization,2013.

[2] World Health Organization. Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. WHO/HTM/TB/2014.11. Geneva：World Health Organization, 2014.

[3] 唐神結，許紹發，李亮. 耐藥結核病學. 北京：人民衛生出版社，2014：126-287.

[4] Kurbatova EV，Cavanaugh JS，Shah NS，et al. Rifampicin-resistantMycobacteriumtuberculosis:susceptibility to isoniazid and other anti-tuberculosis drugs. Int J Tuberc Lung Dis，2012,16(3)：355-357.

[5] Creswell J,Codlin AJ,Andre E, et al. Results from early programmatic implementation of Xpert MTB/RIF testing in nine countries. BMC Infect Dis,2014,14:2.

[6] Sanders M，Van Deun A，Ntakirutimana D，et al. Rifampicin mono-resistantMycobacteriumtuberculosisin Bujumbura, Burundi: results of a drug resistance survey. Int J Tuberc Lung Dis, 2006,10(2)：178-183.

[7] Coovadia YM,Mahomed S,Pillay M, et al. Rifampicin mono-resistance inMycobacteriumtuberculosisin KwaZulu-Natal, South Africa: a significant phenomenon in a high prevalence TB-HIV region. PLoS One, 2013, 8(11):e77712.

[8] Mukinda FK,Theron D,van der Spuy GD, et al. Rise in rifampicin-monoresistant tuberculosis in Western Cape, South Africa. Int J Tuberc Lung Dis,2012, 16(2):196-202.

[9] Dramowski A,Morsheimer MM,Jordaan AM, et al. Rifampicin-monoresistantMycobacteriumtuberculosisdisease among children in Cape Town, South Africa. Int J Tuberc Lung Dis, 2012, 16(1):76-81.

[10] Prach LM，Pascopella L，Barry PM，et al. Rifampin monoresistant tuberculosis and HIV comorbidity in California, 1993—2008: a retrospective cohort study. AIDS，2013，27(16)：2615-2622.

[11] Meyssonnier V,Bui TV,Veziris N, et al. Rifampicin mono-resistant tuberculosis in France: a 2005—2010 retrospective cohort analysis. BMC Infect Dis, 2014, 14:18.

[12] 劉一典，唐神結，張青，等.上海地區結核分枝桿菌分離株對一線和二線抗結核藥物的耐藥性分析.中華傳染病雜志，2011，29(9)：544-548.

[13] 中國防癆協會臨床專業委員會. 結核病臨床診治進展年度報告(2011年)(第一部分 結核病臨床診斷). 中國防癆雜志，2012，34(6)：393-403.

[14] 中國防癆協會臨床專業委員會. 結核病臨床診治進展年度報告(2012)(第一部分 結核病臨床診斷). 中國防癆雜志，2013，35(6)：405-426.

[15] 中國防癆協會結核病臨床專業委員會. 結核病臨床診治進展年度報告(2013)(第一部分 結核病臨床診斷). 中國防癆雜志，2014，36(8)：714-740.

[16] 中國防癆協會結核病臨床專業委員會. 結核病臨床診治進展年度報告(2014)(第一部分 結核病臨床診斷). 中國防癆雜志，2015，37(6)：549-582.

[17] Theron G, Zijenah L, Chanda D, et al. Feasibility, accuracy, and clinical effect of point-of-care Xpert MTB/RIF testing for tuberculosis in primary-care settings in Africa: a multicentre, randomised, controlled trial. Lancet, 2014, 383(9915): 424-435.

[18] Maynard-Smith L, Larke N, Peters JA, et al. Diagnostic accuracy of the Xpert MTB/RIF assay for extrapulmonary and pulmonary tuberculosis when testing non-respiratory samples: a systematic review. BMC Infect Dis, 2014, 14:709.

[19] Reither K, Manyama C, Clowes P, et al. Xpert MTB/RIF assay for diagnosis of pulmonary tuberculosis in children: a prospective, multi-centre evaluation. J Infect, 2015, 70(4):392-399.

[20] Steingart KR,Schiller I,Horne DJ, et al. Xpert?MTB/RIF assay for pulmonary tuberculosis and rifampicin resistance in adults. Cochrane Database Syst Rev,2014，1:CD009593.

[21] Arentz M,Sorensen B,Horne DJ, et al. Systematic review of the performance of rapid rifampicin resistance testing for drug-resistant tuberculosis. PLoS One,2013, 8(10):e76533.

[22] Rufai SB,Kumar P,Singh A,et al. Comparison of Xpert MTB/RIF with line probe assay for detection of rifampin-monoresistantMycobacteriumtuberculosis. J Clin Microbiol, 2014, 52(6):1846-1852.

[23] Winston CA，Mitruka K. Treatment duration for patients with drug-resistant tuberculosis, United States. Emerg Infect Dis，2012，18(7)：1201-1202.

[24] Althomsons SP, Cegielski JP. Impact of second-line drug resistance on tuberculosis treatment outcomes in the United States: MDR-TB is bad enough. Int J Tuberc Lung Dis，2012,16(10)：1331-1334.

[25] World Health Organization.Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis: emergency update 2008. WHO/HTM/TB/2008.402. Geneva:World Health Organization, 2008.

[26] 中國防癆協會結核病臨床專業委員會. 結核病臨床診治進展年度報告(2014年)(第二部分 結核病臨床治療). 中國防癆雜志，2015，37(7)：673-721.

[27] 中國防癆協會.耐藥結核病化學治療指南(2015).中國防癆雜志, 2015, 37(5)：421-469.

[28] Singla R, Al-Sharif N, Al-Sayegh MO, et al. Influence of anti-tuberculosis drug resistance on the treatment outcome of pulmonary tuberculosis patients receiving DOTS in Riyadh, Saudi Arabia. Int J Tuberc Lung Dis, 2002, 6(7):585-591.

[29] Louw GE, Warren RM, Gey van Pittius NC, et al. Rifampicin reduces susceptibility to ofloxacin in rifampicinresistantMycobacteriumtuberculosisthrough efflux. Am J Respir Crit Care Med, 2011, 184(2): 269-276.

[30] Dlamini-Mvelase NR, Werner L, Phili R, et al. Effects of introducing Xpert MTB/RIF test on multi-drug resistant tuberculosis diagnosis in KwaZulu-Natal South Africa. BMC Infect Dis, 2014,14:442.

[31] Pang Y,Ruan YZ,Zhao J,et al. Diagnostic dilemma: treatment outcomes of tuberculosis patients with inconsistent rifampicin susceptibility. Int J Tuberc Lung Dis, 2014, 18(3):357-362.

(本文編輯：薛愛華)

Reflection on diagnosis and treatment of rifampicin-resistant tuberculosis

GU Jin*, TANG Shen-jie.

*Clinic and Research Center of Tuberculosis, Shanghai Key Lab of Tuberculosis, Shanghai Pulmonary Hospital, Tongji University School of Medicine，Shanghai 200433, China

TANG Shen-jie, Email: tangsj1106@sina.com

Rifampicin-resistant tuberculosis is the difficult points of the current tuberculosis control. In this paper, the definition, epidemiology, diagnosis and treatment strategies are described and analyzed.

Tuberculosis/diagnosis； Tuberculosis/drug therapy； Drug resistance, bacterial； Rifampin

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.11.003

200433 同濟大學附屬上海市肺科醫院結核病臨床研究中心(顧瑾)；首都醫科大學附屬北京胸科醫院 北京市結核病胸部腫瘤研究所(唐神結)

唐神結，Email: tangsj1106@sina.com

2015-07-15)