胰島素抵抗與微循環系統關系的研究進展

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·綜述·

胰島素抵抗與微循環系統關系的研究進展

駱煜高鑫

(復旦大學附屬中山醫院內分泌科，上海200032)

Research Progress in Relationship between Insulin Resistance and Microcirculatory System

LUOYuGAOXinDepartmentofEndocrinology,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China

胰島素抵抗是代謝綜合征的病理生理基礎。微循環的改變影響胰島素至靶組織的轉運過程，導致其處理葡萄糖的能力降低。本文描述了胰島素抵抗與微循環系統的關系進展。

1背景介紹

現今，糖尿病的發病率越來越高，由此引起的血管病變的發病率和病死率也隨之升高。內皮細胞功能障礙是其中心環節，表現為血管反應的異常，如活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)增加、NO生物利用度降低以及血管屏障功能改變等。微循環障礙是肥胖相關胰島素抵抗的主要特征。肥胖通過改變微循環內皮細胞和骨骼肌細胞內信號通路，導致微循環障礙。

胰島素抵抗是指靶組織對胰島素的敏感性或反應性降低，從而引起胰島素介導的葡萄糖處理能力受損[1]。肥胖和2型糖尿病患者中存在微循環的胰島素抵抗，主要發生在骨骼肌，與糖尿病患者骨骼肌細胞中胰島素信號傳導通路的缺陷有關。

微循環系統對能量代謝和組織器官功能的調節起重要的作用。靜息狀態下，僅約30%的毛細血管床開放以供應骨骼肌組織[2]。研究[3]發現，增加微血管的開放數量，可以顯著促進胰島素轉運至肌肉組織，增加肌肉組織的血流灌注量。胰島素在微循環系統中起著舒張血管的作用。胰島素轉運至肌肉組織是胰島素在肌肉組織中發揮代謝作用的限速步驟。

研究[4-5]證實，胰島素介導的毛細血管補充作用有助于葡萄糖在肌肉組織的代謝，有胰島素抵抗的肥胖Zucker大鼠和肥胖人群都表現為毛細血管補充作用受損，導致葡萄糖攝取功能障礙。

2微循環系統的功能

從形態學角度，微循環系統包括所有直徑小于150 μm的小動脈、毛細血管和小靜脈；從生理學角度，微循環系統還包括所有通過肌性收縮調節管腔直徑大小的動脈血管。微循環系統有3個主要功能：(1)調節營養物質、氧氣和激素的動靜脈交換，以滿足機體需要；(2)避免毛細血管靜水壓的大幅波動，保證物質在毛細血管間的正常交換；(3)發揮決定外周血管抵抗的作用。微循環障礙指的是上述1種或1種以上的功能出現損害。微循環血流灌注量(microvascular blood flow，MBF)取決于毛細血管前終末小動脈的開放情況，靜息狀態下僅約30%的毛細血管處于開放狀態[6]。

在內皮細胞連續性分布的組織(如肌肉、腦和脂肪組織)中，血管內皮細胞起屏障作用，調節胰島素的轉運和功能。肌肉組織中胰島素的代謝作用與肌間隙胰島素的濃度有關，與血漿胰島素水平無關[7]。研究[8]表明，胰島素通過舒張毛細血管前終末小動脈來補充微循環和增加內皮細胞交換表面積，從而促進胰島素從血漿轉運至組織間隙的跨內皮。此外，胰島素通過促使微循環毛細血管的開放，增加了肌肉組織對葡萄糖的攝取，該過程可被一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)抑制劑所阻斷；NOS抑制劑降低了肌肉組織約40%的葡萄糖轉運能力。

3肌肉組織MBF的測定方法

胰島素通過擴張血管、增加肌肉組織的血流量，為肌肉組織間的物質交換提供了基礎，是肌肉組織中葡萄糖清除的關鍵環節[9]。肌肉組織的MBF評估方法如下。

3.11-甲基黃嘌呤的代謝測定1-甲基黃嘌呤是黃嘌呤氧化酶的外源性底物之一，它的清除需穿過肌肉組織，其在黃嘌呤氧化酶作用下轉化為1-甲基脲酸，后者在肌肉組織毛細血管內皮細胞中高度聚集。因此，測定1-甲基黃嘌呤的代謝情況可以間接反映微循環的灌注情況。

3.2超聲增強造影成像超聲增強造影成像技術是從心肌對比超聲心動圖技術發展而來的一項非侵入性的技術。該技術將含氣微泡作為造影劑。含氣微泡直徑很小，且血流動力學特征與紅細胞相似，可以追蹤肌肉組織微循環中紅細胞的移動。持續輸注微泡，使其在組織微循環中達到穩態，然后用一定能量的超聲脈沖破壞微泡，微泡破裂瞬間產生的聲學信號可反映該組織的MBF，隨后微泡逐漸再充盈并重新達到穩態。在排除容量血管產生的背景信號后，產生了脈沖間隔時間-聲學強度曲線：y=A(1-e-βt)，A代表穩態時組織毛細血管床的容積(microvascular blood volume，MBV)，β代表微泡在微循環中重新達到穩態的速率，即微循環血流速度(microvascular flow velocity，MFV)。肌肉組織微循環的血流量等于MBV和MFV的乘積。因此，超聲造影同時提供了微血管血流的這3個重要指標。該技術已經成功應用于實驗動物和人，與胰島素鉗夾試驗聯合應用可以實時評估胰島素影響肌肉組織微循環中糖代謝的情況[10]。

3.3正電子發射型計算機斷層顯像技術(positron emission tomography，PET)PET也是一種檢測肌肉組織血流量的非侵入性技術。PET以放射性標記水([15O]H2O)作為示蹤劑，通過水分子交換區檢測組織微循環的血流量。PET還可以提供肌肉組織毛細血管水平血流的三維圖像，但是費用較高，而且組織對示蹤劑的低攝取降低了測量的準確性。

4胰島素在不同情況下對微循環系統的調節作用

在生理狀態下，胰島素結合于內皮細胞上的胰島素受體，主要通過激活兩條信號通路調節肌肉組織的微循環灌注。一方面，胰島素激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B，PI3K/PKB)，引起內皮型NOS(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)1176位點絲氨酸磷酸化，從而增加NO的生成。NO既是一種重要的血管擴張劑，又可起到抗動脈粥樣硬化的作用；另一方面，胰島素可以激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號通路，調節內皮素-1的生成，導致血管收縮[10]。在胰島素敏感的狀態下，兩條信號通路保持平衡，以維持正常的血管功能。

但是在胰島素抵抗的情況下，內皮細胞中由胰島素激活的PI3K/PKB/eNOS信號通路減弱，而MAPK通路則正常[11]。這有可能導致糖尿病患者出現動脈粥樣硬化、高血壓及組織低氧。然而，關于胰島素抵抗情況下信號通路的選擇性改變，目前僅在體外實驗中證實[12]。

此外，動物及體外實驗[13]發現，長期暴露于高水平胰島素可導致線粒體中膽固醇的含量升高，促發氧化應激，使ROS的生成增加，線粒體的膜電位降低，從而降低細胞膜的流動性。白藜蘆醇具有抗炎性反應及抗氧化的作用，在2型糖尿病小鼠中應用可以減少胰島β細胞凋亡，減輕氧化應激，從而改善胰島素敏感性[14]。

游離脂肪酸通過核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)信號通路引起胰島素抵抗，而雙水楊酯類藥物可通過抑制NF-κB信號通路顯著改善胰島素的微循環調節作用。糖尿病患者心血管系統的腎素-血管緊張素系統(renin-angiotension system，RAS)過度激活，血管緊張素Ⅱ作用于血管緊張素Ⅱ1型受體(angiotensin Ⅱ type 1 receptor，AT1R)，激活NAD(P)H氧化途徑，增加超氧化物合成，降低NO生物利用度，降低肌肉組織微循環的血流灌注，導致胰島素抵抗并減少肌肉組織對葡萄糖的攝取[4]。

5微循環灌注改變影響胰島素的利用

微血管上同時表達了血管緊張素Ⅱ的2種受體，即1型(AT1R)和2型(AT2R)。AT1R介導血管收縮，AT2R通過緩激肽-NO-cGMP信號級聯反應促使血管舒張。AT1R拮抗劑已經廣泛用于治療各種心血管事件，其長期應用可以降低初發糖尿病患者心血管事件的發生率和病死率。AT1R拮抗劑可以增加肌肉組織MBF，加強肌肉組織對葡萄糖的利用，而AT2R拮抗劑有著與之相反的作用。

氯沙坦(AT1R拮抗劑)可以使肌肉組織MBF增加2～3倍，但不改變MFV。氯沙坦對125I胰島素在內皮細胞的轉運無明顯影響，說明氯沙坦主要通過增加微循環毛細血管床的開放，促進胰島素在肌肉組織中的轉運[15]。

坎地沙坦可以顯著增加肌肉組織中微循環毛細血管床的開放，擴大微循環的表面積，促進營養物質、氧氣和激素的交換。小鼠實驗證明，坎地沙坦阻斷AT1R受體，使血管緊張素Ⅱ作用于AT2R受體，通過激活NO信號通路，增加微循環的血流灌注。研究[16]顯示，短期應用坎地沙坦和胰島素都可以顯著增加MBF，但兩者同時應用無疊加效應，且坎地沙坦不改變胰島素對葡萄糖的處理。

胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)是一種重要的胰促激素，作用于64 kD的G蛋白偶聯受體，生成cAMP，以介導葡萄糖促發的胰島素分泌。GLP-1主要通過蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)途徑激活NO信號通路，增加肌肉組織的微循環灌注，促進胰島素在肌肉組織中對葡萄糖的處理[17]。

研究[18]發現，2型糖尿病患者GLP-1的信號通路仍然是完整的，所以GLP-1對于存在胰島素抵抗的糖尿病患者仍然有效。因此，在糖尿病患者中應用GLP-1可以改善胰島素抵抗和減輕糖尿病相關的血管并發癥。

脂聯素也是一種NO信號通路介導的血管擴張劑。同時，脂聯素可以激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)和過氧化物酶體增殖劑激活受體α(peroxisome proliferators-activated receptor α，PPARα)信號通路，增加脂肪酸的氧化和葡萄糖的攝取，有助于提高胰島素的敏感性。糖尿病患者存在的低脂聯素水平可導致心血管并發癥的進展。研究[19]發現，脂聯素可以擴張毛細血管前小動脈，進而增加微循環的血流灌注和內皮細胞表面積，促進胰島素至肌肉組織的轉運，加強肌肉組織對葡萄糖的處理。

6小結

微循環系統干預有望為代謝綜合征和2型糖尿病的防治提供新的方向。此外，通過了解微循環系統與胰島素抵抗的關系，或許可以解釋應用血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑等方法治療代謝綜合征的機制。

參考文獻

[1]Jonk AM,Houben AJ,De Jongh RT,et al.Microvascular dysfunction in obesity: a potential mechanism in the pathogenesis of obesity-associated insulin resistance and hypertension[J].Physiology(Bethesda),2007,22:252-260.

[2]Jonk AM,Houben AJ,Schaper NC,et al.Meal-related increases in microvascular vasomotion are impaired in obese individuals:a potential mechanism in the pathogenesis of obesity-related insulin resistance[J].Diabetes Care,2011,34(Suppl 2):S342-S348.

[3]Barrett EJ,Liu Z.The endothelial cell:an "early responder" in the development of insulin resistance[J].Rev Endocr Metab Disord,2013,14(1): 21-27.

[4]Muris DM,Houben AJ,Schram MT,et al.Microvascular dysfunction:an emerging pathway in the pathogenesis of obesity-related insulin resistance [J].Rev Endocr Metab Disord,2013,14(1):29-38.

[5]Serné EH,de Jongh RT,Eringa EC,et al.Microvascular dysfunction:a potential pathophysiological role in the metabolic syndrome[J].Hypertension, 2007,50(1): 204-211.

[6]Ko SH,Cao W,Liu Z.Hypertension management and microvascular insulin resistance in diabetes[J].Curr Hypertens Rep,2010,12(4):243-251.

[7]Barrett EJ,Eggleston EM,Inyard AC,et al.The vascular actions of insulin control its delivery to muscle and regulate the rate-limiting step in skeletal muscle insulin action[J].Diabetologia,2009,52(5):752-764.

[8]Fu Z,Zhao L,Chai W,et al.Ranolazine recruits muscle microvasculature and enhances insulin action in rats[J].J Physiol,2013,591(Pt 20):5235-5249.

[9]Muris DM,Houben AJ,Schram MT,et al.Microvascular dysfunction is associated with a higher incidence of type 2 diabetes mellitus:a systematic review and meta-analysis[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2012,32(12): 3082-3094.

[10]Liu Z,Ko SH,Chai W,et al.Regulation of muscle microcirculation in health and diabetes[J].Diabetes Metab J,2012,36(2):83-89.

[11]Liu Z.The vascular endothelium in diabetes and its potential as a therapeutic target[J].Rev Endocr Metab Disord,2013,14(1):1-3.

[12]Premilovac D,Bradley EA,Ng HL,et al.Muscle insulin resistance resulting from impaired microvascular insulin sensitivity in Sprague Dawley rats [J].Cardiovasc Res,2013,98(1):28-36.

[13]Mei S,Gu H,Yang X,et al.Prolonged exposure to insulin induces mitochondrion-derived oxidative stress through increasing mitochondrial cholesterol content in hepatocytes[J].Endocrinology,2012,153(5):2120-2129.

[14]Lee YE,Kim JW,Lee EM,et al.Chronic resveratrol treatment protects pancreatic islets against oxidative stress in db/db mice[J].PLoS One,2012, 7(11):e50412.

[15]Wang N,Chai W,Zhao L,et al.Losartan increases muscle insulin delivery and rescues insulin's metabolic action during lipid infusion via microvascular recruitment[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2013,304(5):E538-E545.

[16]Sauder MA,Liu J,Jahn LA,et al.Candesartan acutely recruits skeletal and cardiac muscle microvasculature in healthy humans[J].J Clin Endocrinol Metab,2012,97(7):E1208-E1212.

[17]Dong Z,Chai W,Wang W,et al.Protein kinase A mediates glucagon-like peptide 1-induced nitric oxide production and muscle microvascular recruitment [J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2013,304(2):E222-E228.

[18]Chai W,Dong Z,Wang N,et al.Glucagon-like peptide 1 recruits microvasculature and increases glucose use in muscle via a nitric oxide-dependent mechanism[J].Diabetes,2012,61(4):888-896.

[19]Zhao L,Chai W,Fu Z,et al.Globular adiponectin enhances muscle insulin action via microvascular recruitment and increased insulin delivery[J].Circ Res, 2013,112(9):1263-1271.

通訊作者吳衛華，E-mail:liu987@vip.sina.com

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