二葉式主動脈瓣畸形的發病機制及并發癥的研究進展

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·綜述·

二葉式主動脈瓣畸形的發病機制及并發癥的研究進展

宮霞吳衛華

(上海市胸科醫院超聲科，上海200030)

Progress in Research on the Pathogenesis and Complications of Bicuspid Aortic Valve

GONGXiaWUWeihuaDepartmentofUltrasound,ShanghaiChestHospital,Shanghai200030，China

主動脈瓣二葉式畸形(bicuspid aortic valve, BAV)是最常見的先天性心臟病，發病率為1%~2%；男性發病率高于女性，男女性發病比例為 2∶1~4∶1[1-4]。BAV患者常出現主動脈瓣反流、主動脈瓣狹窄、主動脈擴張、主動脈瘤、主動脈夾層、血栓形成和感染性心內膜炎等并發癥[5-6]。目前該病的診斷和治療方法已經明確，但其發病機制尚未完全清楚。近年來，隨著對BAV研究的不斷深入及分子生物學的發展，其發病機制的研究也有進展。

1BAV分類

典型的 BAV 由兩個不等大的瓣葉構成，其中以右冠瓣與左冠瓣融合形成前后兩個瓣葉(L-R型)最常見，稱為典型融合，占70%；其次是右冠竇和無冠竇瓣尖融合形成左右兩個瓣葉(R-N型)，稱為非典型融合，占10%~20%；左冠竇和無冠竇瓣融合(L-N型)最少見，占5%~10%[7]；罕見瓣葉對稱或無‘脊’形成，即“真二瓣化”。

2BAV的基因遺傳學研究

研究[8]表明，BAV具有家族聚集性，但是決定其發病的基因有多種。Martin 等[9]發現， BAV 的發病相關基因定位于染色體5q、13q 和 18q 區域。目前發現與BAV有關的基因有以下幾種。

2.1Notch1基因上皮間質細胞轉化 (epithelial-mesenchymal transition，EMT) 是心臟瓣膜早期發育的重要事件。房室管形成后，一部分房室管心內膜細胞發生EMT，形成心臟瓣膜。Notch1位點突變或其表達被長壽基因SirT1抑制可致房室管心內膜細胞EMT異常，形成BAV[10]。

2.2泛素融合降解1樣基因(ubiquitin fusion degradation 1-like gene，UFD1L)UFD1L定位于人類 22 號染色體，是一種酵母基因同源物，高度保守，參與泛素蛋白降解[11]。UFD1L 基因在胚胎時期的心臟流出道中高度表達。Mohamed等[12]通過對比測定BAV患者和三葉主動脈瓣患者的瓣膜標本中UFD1L的表達量，認為該基因的表達下調與BAV的產生有關。

2.3eNOS 基因內皮源性一氧化氮(eNOS)在胚胎期肢體脈管系統形成以及發育期后，在血管重建和血管發生中均起作用。Lee 等[13]報告， 12 只 eNOS 基因敲除型小鼠中有 5 只主動脈瓣為二葉瓣，而26只野生型小鼠的主動脈瓣均為三葉瓣，表明 BAV 的發生與 eNOS 基因缺失相關。研究[14]發現，BAV 患者主動脈壁 eNOS 蛋白表達量較主動脈瓣三葉者顯著降低，且 BAV 患者中 eNOS 蛋白的表達量與升主動脈內徑呈負相關。

2.4ACTA2 基因Guo 等[15]的研究發現，編碼α肌動蛋白的ACTA2基因突變與家族性胸主動脈瘤和 BAV 發生相關。

2.5GATA5基因人類GATA5基因定位于20q13.33，編碼一種由397個氨基酸組成的轉錄因子，在心臟發育期間調節多個靶基因的表達，包括心房利鈉肽、α-肌凝蛋白重鏈、β-肌凝蛋白重鏈、心肌肌鈣蛋白C和心肌肌鈣蛋白I等的基因[16]。Padang等[17]對100例無血緣關系的BAV患者的GATA5基因的編碼外顯子和其兩側的部分內含子進行了測序分析，結果在4例患者發現了4種 GATA5 基因錯義突變。Laforest等[18]研究發現，在小鼠中，GATA5基因敲除或心內膜細胞GATA5特異性失活均可導致BAV，外顯率達25%。

3基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs )與BAV

MMPs是一類活性依賴于鋅離子和鈣離子的蛋白水解酶，主要作用是降解細胞外基質(extracellular matrix, ECM)。多個研究表明[19-21]，在合并升主動脈瘤的 BAV 患者的主動脈中，MMPs 的活性及表達均較主動脈瓣葉正常的主動脈瘤患者高。根據底物及片段同源性，將 MMPs 分為 4 類，其中在升主動脈中表達最多的是 MMP-2 和MMP-9，它們參與Ⅳ膠原及部分彈力蛋白、纖維膠原的降解。多種細胞可參與合成MMP-2 和 MMP-9，包括血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cells,VSMCs)。正常的主動脈支撐和彈性結構由相互交替的彈力纖維層和主動脈中層VSMCs組成，而BAV 患者可能由于主動脈纖維蛋白原異常，且伴有MMPs 局部驟增，以致細胞外基質完整性被破壞和VSMCs 凋亡，進而破壞了主動脈結構的完整性和彈性。 金 屬 蛋 白 酶 組 織 抑 制 因 子 ( tissue inhibitors of metalloproteinases, TIMPs)通過與 MMPs 形成復合體特異性地抑制 MMPs 的活性，其中，TIMP-1 主要抑制MMP-2 和 MMP-9；TIMP-1 主要由 VSMCs 和成纖維細胞分泌，在主動脈中表達最為常見[22]。Ikonomidis 等[21]研究發現，來源于 BAV 合并升主動脈瘤患者的主動脈壁標本中MMP-2 表達上調，MMP-2/TIMP-1 比值上升；而來源于正常主動脈瓣葉的升主動脈瘤患者的主動脈壁標本中， MMP-13 表達上調，MMP-2 表達下降。蛋白激酶 C 是 MMPs 的刺激調節因子，Jones等[23]研究發現，BAV 和主動脈瓣三葉合并升主動脈瘤患者均有不同的蛋白激酶C亞型上調。

4其他因子與BAV

Paloschi等[24]研究發現，BAV患者的轉化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)異常導致外異蛋白A(EDA)的表達減少，從而引起BAV患者并發動脈瘤等。研究[25]發現，microRNAs (miRNAs)的表達異常與BAV患者的瓣膜鈣化和瓣膜狹窄有一定關系。

5BAV的常見并發癥

5.1主動脈擴張BAV存在升主動脈的擴張。在不考慮體表面積的前提下，升主動脈內徑超過40 mm為擴張；若考慮體表面積，身材矮小的人群超過27.5 mm/m2為擴張[26-28]。BAV患者較主動脈瓣葉正常人群更易發生主動脈擴張[29]，但其發病率不詳。不同種族的BAV患者發生主動脈擴張的程度不同[30]。不同類型的BAV會引起不同部位的主動脈擴張[31]，比如右冠瓣與左冠瓣融合(L-R型)中，升主動脈擴張最常見，主動脈根部的擴張也會發生；右冠瓣與無冠瓣融合(L-N型)中，僅發生升主動脈的擴張，主動脈根部擴張少見。BAV主動脈擴張的速度平均為0.5 mm/年，類似馬凡氏綜合征[32]；瓣膜功能正常的BAV患者，主動脈擴張的速度約 0.77 mm/年[33]。BAV患者主動脈擴張常從幼年開始，呈進行性發展。相比主動脈瓣葉正常的同齡人群，先天性BAV兒童升主動脈管徑較粗，且以更快的速度擴張[5]。據報道，管狀升主動脈擴張的發病率隨年齡增長而增加，<30 歲、30~39 歲、40~49 歲、50~60 歲和>60 歲5組的發病率分別為 56%、74%、85%、91% 和 88%[34]。BAV患者，即使瓣膜血流動力學正常，也較年齡和性別相匹配的瓣膜正常者更易發生主動脈根部及升主動脈的擴張[35]。而且主動脈擴張及主動脈瘤的形成過程中，BAV患者更易發生動脈夾層和破裂[5]。在無其他合并瓣膜疾病的BAV患者中，有20%需在20年內行心外科治療[15]。BAV患者升主動脈瘤形成和主動脈縮窄的平均發生率高于三尖瓣者[35]。BAV管狀升主動脈擴張的速度高于乏氏竇擴張的速度，這不同于馬凡氏綜合征[36]，未行主動脈擴張處理的BAV主動脈瓣置換術后患者，15年內行主動脈手術或并發癥的發生率達86%。另一項隨訪18年的研究[37]表明，主動脈瓣狹窄單純行瓣膜置換術后發生不良主動脈事件伴輕到中度升主動脈擴張(40~50 mm)的BAV患者中，僅3%需行近端主動脈手術。

5.2主動脈夾層(aortic dissection，AD)一項隨訪65個月的研究[35]表明，A型主動脈夾層與主動脈擴張在BAV患者中的總發病率為6%，早期干預性外科手術很難評估；其中，A型主動脈夾層患病率為2%~9%，B型主動脈夾層患病率為3%[38]，均高于主動脈瓣瓣葉正常人群(1%~2%)。

5.3主動脈縮窄研究[39]認為，僅為左冠瓣與無冠瓣融合的BAV患者易發生主動脈縮窄。BAV患者主動脈縮窄的較少見，一項研究的結果為7%[29]；而主動脈縮窄患者中，50%~75%為右冠瓣與左冠瓣融合型BAV。伴主動脈縮窄的BAV患者發生主動脈擴張和夾層的風險明顯高于單純BAV患者[40-41]。

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