1例肺腺癌合并肺栓塞肺部感染患者的藥學監護

[摘要] 1例44歲女性患者，因咯血入院，診斷為肺腺癌，肺栓塞。針對肺栓塞選用低分子肝素、華法林重疊抗凝治療，患者入院12 d出現了肺部感染，給予靜脈注射莫西沙星抗感染治療3 d后調整為萬古霉素，萬古霉素單藥治療3 d后聯合亞胺培南/西司他丁抗感染治療一周，患者病情好轉。入院18 d開始化療，方案為：培美曲塞二鈉聯合卡鉑。該患者在治療上存在雙重治療矛盾，即抗凝與咯血，化療與感染。臨床藥師在主要治療矛盾的確定、抗感染藥物的調整、化療方案的評估等方面進行了藥學監護。患者住院期間順利完成第一周期化療，狀態好轉出院。

[文獻標識碼] A

[文章編號] 1672–8157(2015)05–0275–03

[通信作者] 孫靜，女，副主任藥師，主要從事醫院藥學工作。E-mail：13086860156@163.com

[作者簡介] 侯繼秋，女，主管藥師，主要從事臨床藥學工作。E-mail：autumn0207@163.com

Pharmaceutical care on a lung adenocarcinoma patient with pulmonary embolism and pulmonary infection

HOU Ji-qiu 1, WANG Dong-xue 1, ZHU Man 2, SUN Jing 1

(1. Department of Pharmacy, the Second Hospital of Jilin University, Changchun　130041, China; 2. Department of Pharmaceutical Care, PLA General Hospital, Beijing　100853, China)

[ABSTRACT] One 44-year-old female patient was admitted to the hospital due to hemoptysis. The diagnosis was lung adenocarcinoma and pulmonary embolism. The pulmonary embolism was treated with low molecular weight heparin and warfarin. On the 12 thday after admission, the patient developed pulmonary infection. Moxifl oxacin was given to the patient and transferred to vancomycin 3 days later. After 3 days, imipenem/cilastatin was added. The patient improved a week later. Simultaneous chemotherapy with pemetrexed disodium and carboplatin was given to the patient on the 18 thday after admission. Anticoagulant therapy and hemoptysis as well as chemotherapy and infection were contradictory during the treatment. Pharmacists assisted physicians in determining the main therapeutic contradiction, adjusting anti-infective drugs, assessing chemotherapy schedule and so on. The patient underwent the fi rst cycle of chemotherapy successfully and was discharged with the improved condition.

[KEY　WORDS] Pharmaceutical care; Clinical pharmacist; Lung adenocarcinoma; Pulmonary embolism; Pulmonary infection

肺栓塞是肺部腫瘤的常見并發癥，有研究 [1-2]報道深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）或肺血栓栓塞（pulmonary thromboembolism，PTE）在腫瘤患者中發生率高達4% ~ 20%。其主要機制之一為惡性腫瘤損傷血管內皮細胞，釋放促凝物質，從而提高了血液凝血因子的活性，使血液處于高凝狀態，形成血栓 [3]。一旦發生栓塞必定影響患者的抗腫瘤治療，且抗凝治療也可導致嚴重的出血事件，所以咯血合并栓塞患者的治療需要權衡利弊。腫瘤患者因局部阻塞，出血、化療及全身免疫力下降等原因，常伴發肺部感染，如得不到及時控制，對患者生命會產生極大威脅。筆者結合參與的1例肺腺癌合并肺栓塞同時伴有肺部感染患者的治療，探討該類患者的藥學監護與藥學服務。

1　病例概況

患者，女性，44歲，身高165 cm，體質量65 kg。2個月前無明顯誘因突然出現咯血，鮮紅色，量少，3 d前出現右側胸痛，間斷發作，2013年11月1日以“咯血待查”入院。

入院查體：T 36.5 ℃，P 89次·min -1，R 18 次·min -1，BP 130/80 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。雙肺呼吸音粗糙，無增強及減弱，雙肺可聞及少量濕啰音。輔助檢查：D-二聚體 4726 ng·mL -1，血生化：ALT 20 IU·L -1，AST 62 IU·L -1，BUN 100 μmol·L -1，Cr 3.31 mmol·L -1；血常規：WBC 9.3×10 9·L -1，N% 76.1%，LYM 16.3%。肺動脈CTA示：肺動脈栓塞。肺CT示（2013年10月15日）：右肺內見多發結節狀高密度影，較大者位于右肺上葉，病變邊緣欠規整，可見短索條影；右肺內尚可見條形密度增高影。右肺門見點狀鈣化影，右肺上葉支氣管管腔變窄，縱隔內見增大淋巴結。兩側胸腔內未見明顯積液。診斷提示：肺部腫瘤?肺部感染。痰脫落細胞檢查：送檢標本內有異型細胞，形態符合腺癌。全身骨顯像影像診斷：全身多發骨轉移。臨床診斷：肺部惡性腫瘤（腺癌，T4N2M1，Ⅳ期）、肺栓塞、肺部感染。

2　治療經過及藥學監護

針對肺栓塞選用低分子肝素、華法林重疊抗凝治療，患者入院12 d后出現了肺部感染，給予莫西沙星氯化鈉注射液（11月12日–14日，0.4 g，qd，3 d），血培養示：人葡萄球菌亞種，對莫西沙星耐藥。遂將抗菌藥物調整為萬古霉素（11月15日–17日，1 g，q 12 h），3 d后聯合亞胺培南/西司他丁（11月18日–24日，1 g，tid），聯合治療7 d，患者體溫恢復正常。入院18 d（11 月18日）開始化療，方案為：培美曲塞二鈉（普來樂）0.6 g + 0.9%氯化鈉注射液250 mL，卡鉑（波貝）0.5 g + 5%葡萄糖注射液500 mL。培美曲塞給藥前1周內肌肉注射維生素B 12 （1000 μg，qd），首次培美曲塞給藥前3天口服葉酸800 μg·d -1，培美曲塞給藥前1天、當天和給藥后第2天給予地塞米松片（4 mg，q 12 h），給予昂丹司瓊止吐，奧美拉唑抑酸保護胃黏膜等對癥處理，患者共住院25 d，未發現明顯與藥物相關的不良反應，一般狀態好轉出院。

2.1 主要治療矛盾的確定

該患者肺栓塞診斷明確，有明顯的活動性出血，肺栓塞的治療（溶栓或抗凝）可能增加出血的風險。關于腫瘤的治療，患者的行為狀態評分PS （performance status）為4分，PS評分一般要求不大于2才考慮化療，該患者未達到化療標準，肺栓塞可能短期內危及患者的生命，所以與患者家屬溝通后確定主要治療矛盾，首選肺栓塞治療。該患者未見明顯的呼吸困難、無血壓下降及休克表現，患者血流動力學穩定且有活動性出血，所以選擇抗凝治療 [4]，早期抗凝可減少死亡及再發生栓塞事件。院內主要的抗凝藥物有肝素、低分子肝素、華法林、利伐沙班，低分子肝素的相對分子質量較小，血小板減少癥發生率較普通肝素低，出血風險相對較小 [4]，而利伐沙班適應證只批準用于骨科術后血栓的預防且該藥價格昂貴，綜合考慮后給予低分子肝素抗凝，初始給予4100 AxaIU，qd，監測INR為1.5左右，未達到標準，增加低分子肝素頻次，4100 AxaIU，bid，監測INR為2左右，3 d后和華法林（3.75 mg）重疊抗凝，重疊抗凝4 d后，停用低分子肝素，增加華法林劑量至4.375 mg后，患者INR穩定在2.5左右，達到了專家共識要求的INR 2 ~ 3之間 [4]。也有報道 [5]癌癥相關的肺栓塞對以華法林為基礎的序貫抗凝治療抵抗，其機制可能與華法林主要在肝臟代謝，且與多種藥物有相互作用有關，另外癌癥患者治療藥物復雜多樣可能影響華法林的血藥濃度，導致療效不佳。所以該患者開始化療后需考慮化療藥物對凝血時間及INR的影響，密切監測患者牙齦、皮膚等有無出血點，并告知患者相關注意事項。

2.2 抗感染方案的評估

患者入院12 d后體溫升高至38.2 ℃，血常規：WBC 12.1×10 9·L -1，N% 80.1%，結合CT診斷肺部感染。經過抗凝治療后，患者的肺栓塞治療基本穩定，由于出現肺部感染，化療暫緩，確定主要治療矛盾為抗感染。肺部感染是肺癌晚期最常見的并發癥之一，以細菌性感染為主，常見的致病菌為革蘭陰性桿菌 [6]，有時可有混合感染。該患者初始抗感染藥物給予莫西沙星治療，藥師認為該藥物不具有優勢，與醫生進行溝通，醫生考慮觀察3 d后再調整，3 d后患者體溫仍高，血培養3次中有1次為人葡萄球菌亞種，對莫西沙星耐藥，藥師考慮雖然不能排除該培養結果存在污染的可能性，但鑒于患者體溫未下降，建議將抗感染藥物調整為萬古霉素 [7]。萬古霉素治療3 d后評估療效，患者體溫稍有下降，血常規：WBC 12.5×10 9·L -1，N% 76.1%，PS評分3分，仍未達到化療標準，家屬強烈要求開始化療。為加大抗感染力度，并針對患者的致病菌可能為革蘭陰性桿菌，結合我院細菌耐藥監測結果（革蘭陰性桿菌的比例為77.3%），建議聯合抗菌活性較強的亞胺培南/西司他丁，以控制化療可能導致感染加重的風險。聯合治療7 d后，患者的一般狀態好轉，血常規（11月25日）WBC 8.4×10 9·L -1，N% 76.1%，體溫降至37.2 ℃，抗感染治療有效。

2.3 腫瘤化療方案的評估

結合《2014 NCCN非小細胞肺癌治療指南》，化療是腺癌Ⅲ期及Ⅳ期治療的主要手段，目前第3代抗癌新藥[包括紫杉類（紫杉醇、多西他賽）、長春瑞濱、依托泊苷、培美曲塞、喜樹堿類似物（伊立替康）和吉西他濱]聯合鉑類為晚期非小細胞肺癌一線治療的首選方案，指南推薦含鉑類的化療方案可以延長患者生存期，改善癥狀控制，提高生活質量。美國FDA和EMEA批準了培美曲塞用于晚期非鱗癌的非小細胞肺癌一線化療。一線治療方案中，有證據表明，鉑類/培美曲塞用于非鱗狀細胞癌較鉑類/吉西他濱療效更優且毒性更低。患者肺部感染尚未完全控制，PS評分為3分，此時化療存在一定的風險性，但患者及家屬強烈要求用一線方案，所以確定化療方案為：培美曲塞0.6 g聯合卡鉑0.5 g，針對骨轉移給予帕米膦酸二鈉。培美曲塞屬于人工合成的多靶點抗葉酸化療藥物，其可有效的抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶及甘氨酰胺核苷酸甲酰基轉移酶的活性，進而對腫瘤細胞進行多個靶點的抑制，從而使嘌呤和胸腺嘧啶核苷酸生成物明顯減少，進而抑制腫瘤細胞DNA的合成，特別是使腫瘤細胞停滯于S期，促進腫瘤細胞凋亡。患者還可行EGFR突變和ALK基因檢測，如有支持可選擇一線藥物TKI克唑替尼治療，但患者拒絕檢測。

依據說明書培美曲塞單藥治療劑量為0.9 g（500 mg·m -2），卡鉑為0.5 ~ 7.0 g。患者首次接受兩藥聯合化療，且合并多種疾病，一般狀態稍差，為避免患者不耐受，首次給予低劑量即培美曲塞0.6 g、卡鉑0.5 g。待第二周期化療評估后給予足量。培美曲塞聯合卡鉑方案化療的主要毒性反應表現為骨髓抑制、乏力和消化道反應 [8]。為減少培美曲塞引起的血液毒性，化療前需進行預處理，通過補充葉酸，可以減少由于培美曲塞引起的不良反應。常規預處理方案為：第一次給予培美曲塞治療開始前7 d至少服用5次日劑量的葉酸，每次400 μg，該患者化療前服用葉酸的時間為3 d，服用葉酸時間不足5 d可能會增加出現骨髓抑制的風險，建議預處理時間短的患者可以適當增加葉酸給藥劑量至800 μg，化療后需密切關注血常規的變化。該患者化療后復查血常規（11月18日）：WBC 9.0×10 9·L -1，N% 69.2%，（11月25日）：WBC 8.4×10 9·L -1，N% 76.1%，未出現骨髓抑制相關風險。

2.4 用藥教育

患者在接受培美曲塞末次給藥后21 d應繼續口服葉酸，并在化療后的第8天和第15天接受血常規檢查，關注化療藥物對骨髓抑制的影響，發現血象異常及時處理，為下一周期化療做好準備。此外該患者出院后需繼續口服華法林抗凝治療，在華法林的使用過程中，INR一般需要控制在2.0 ~ 3.0。應根據INR調整華法林的劑量，不可隨意增減劑量，如增減藥物劑量必須咨詢醫生或藥師。華法林與較多食物、藥物都有相互作用 [9]，應保持合理穩定的膳食結構。提供應用華法林注意事項的用藥教育材料，盡量減少或避免藥物帶來的二次損傷。

3　討論

該患者合并肺腺癌、肺栓塞、肺部感染，在治療過程中面臨雙重治療矛盾，即肺栓塞治療與加重出血風險的矛盾以及患者化療免疫力低下與加重肺部感染的矛盾。在抗菌藥物的選擇時，若無明確病原菌證據支持，要結合該類人群的病原菌流行病學調查結果和本院病原菌分布情況經驗給藥，該患者化療時會進一步抑制免疫力，如果感染不及時得到強有力地控制，可能會帶來嚴重的后果。該患者初始抗感染治療選擇的莫西沙星注射劑不具有優勢，根據病原學結果及時調整為萬古霉素行抗感染治療，但該類人群致病菌可能為耐藥的陰性桿菌，為了覆蓋患者可能存在混合細菌感染，所以建議聯合加強抗陰性菌的藥物，以保證化療的順利進行。在抗腫瘤治療方案選擇時要綜合考慮患者的狀態、指南的推薦以及患者和家屬的意愿。臨床藥師需要從化療藥物的選擇、劑量以及預處理等方面進行文獻檢索并進行藥學監護，協助醫生保證患者的用藥安全。