從1例反復(fù)支架內(nèi)血栓伴抑郁患者探討舍曲林與抗血小板藥物的相互作用

張青霞，閆素英，裴 斐，李丹丹（.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥劑科，北京 0005；.解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京0085；.解放軍總醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京 0085）

·臨床藥師園地·

從1例反復(fù)支架內(nèi)血栓伴抑郁患者探討舍曲林與抗血小板藥物的相互作用

張青霞1,2，閆素英1，裴 斐2，李丹丹3（1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥劑科，北京 100053；2.解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京100853；3.解放軍總醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京 100853）

1例反復(fù)支架內(nèi)血栓的老年男性患者，因確診“冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，不穩(wěn)定型心絞痛，陳舊性下壁、前壁心肌梗死”入院，入院后給予阿司匹林腸溶片（75 mg，qd）+替格瑞洛片（90 mg，bid）+西洛他唑片（50 mg，qd）強化抗栓治療和其它常規(guī)治療后患者仍然反復(fù)發(fā)作心絞痛癥狀。神內(nèi)科醫(yī)生會診后診斷為抑郁癥而加用鹽酸舍曲林（25 mg，qd）。臨床藥師重點關(guān)注舍曲林與抗血小板藥物間的相互作用，密切關(guān)注患者皮膚、黏膜等出血情況，發(fā)現(xiàn)在合并使用舍曲林10 d后患者牙齦出血，考慮為舍曲林與替格瑞洛、西洛他唑的相互作用所致，立即停用舍曲林并經(jīng)凝血酶凍干粉漱口、云南白藥膠囊口含后出血停止。鑒于舍曲林與某些抗血小板藥物（替格瑞洛、西洛他唑）有顯著的藥物相互作用，建議根據(jù)病情謹(jǐn)慎選擇藥物的品種，如需聯(lián)用應(yīng)密切監(jiān)測。

舍曲林；抗血小板藥物；替格瑞洛；西洛他唑；相互作用

焦慮抑郁成為冠心病獨立的危險因素越來越受到人們廣泛的重視。2014年美國心臟協(xié)會發(fā)出科學(xué)聲明：抑郁是急性冠脈綜合征（ACS）預(yù)后不良的危險因素[1]，流行病學(xué)資料顯示美國ACS住院患者中大約20%的患者合并嚴(yán)重抑郁，亞臨床抑郁癥狀的比例更高[2]，多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)患抑郁癥的缺血性心臟病患者死亡的危險增加，發(fā)生心肌梗死后伴發(fā)抑郁癥的患者死亡率是不伴發(fā)抑郁癥的2.3 ～ 3.0倍[3]。舍曲林作為一種強效選擇性5-HT再攝取抑制劑，不僅能夠有效改善患者焦慮抑郁情況，且不良反應(yīng)較少，臨床應(yīng)用廣泛。本文討論ACS合并抑郁的患者在接受強化抗血小板治療時與舍曲林的相互作用及防治措施，為臨床合理用藥提供參考。

1　病例概況

患者，男性，82歲，因確診“冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，不穩(wěn)定型心絞痛，陳舊性下壁、前壁心肌梗死”于2014年9月18日入院。患者自2011年起反復(fù)出現(xiàn)胸痛，放射至背部，持續(xù)時間約30 min，置入支架3枚；2013年再發(fā)心肌梗死，CT提示支架斷裂、藥物保守治療好轉(zhuǎn)出院，之后因多次心肌梗死入院，其中有3次入院CAG顯示支架內(nèi)血栓，給予PTCA+血栓抽吸術(shù)，癥狀緩解后出院。2014年9月14日患者于受涼后出現(xiàn)心前區(qū)疼痛，放射至背部，伴全身大汗，無胸悶憋氣，無伴惡心嘔吐，無頭暈黑曚，無咳嗽咳痰，含服硝酸甘油后癥狀于數(shù)分鐘內(nèi)緩解。后上述癥狀頻繁發(fā)作，約1天3次，多于受涼后、排尿中或睡眠中發(fā)作，含服硝酸甘油后癥狀于數(shù)分鐘內(nèi)緩解。2014年9月18日于受涼后出現(xiàn)心前區(qū)疼痛，放射至背部，伴全身大汗，以“急性冠脈綜合征，冠脈支架置入術(shù)后”收入科。

查體：BP 120/63 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），P 74 次·min-1，T 36.5 ℃，R 18 次·min-1，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音及胸膜摩擦音，HR 72次·min-1，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音，無心包摩擦音，腹平坦，無腹壁靜脈曲張，腹部柔軟，無壓痛、反跳痛，腹部無包塊。肝臟未觸及，脾臟未觸及，雙下肢無浮腫。

2014年9月18日輔助檢查：心電圖示竇性心律，V1-V5導(dǎo)聯(lián)R波遞增不良，I，aVL，V1-V6導(dǎo)聯(lián)T波倒置；肌鈣蛋白T 0.047 ng·mL-1，BNP 582.8 pg·mL-1，LDL-C 1.35 mmol·L-1，TG 1.26 mmol·L-1，K+3.65 mmol·L-1。

2　主要治療經(jīng)過

患者入院后根據(jù)多次支架內(nèi)血栓病史及對硫酸氫氯吡格雷反應(yīng)低下（CYP2C19雜合型、TEG試驗ADP抑制率低，劑量加倍后仍出現(xiàn)支架內(nèi)血栓）的用藥史，給予三聯(lián)優(yōu)化抗血小板（替格瑞洛，90 mg，bid；阿司匹林腸溶片，75 mg，qd；西洛他唑，50 mg，qd）及血壓、心率控制（酒石酸美托洛爾片早37.5 mg，中25 mg，晚37.5 mg）、擴冠（單硝酸異山梨酯緩釋片，40 mg，bid）、調(diào)血脂穩(wěn)定斑塊（阿托伐他汀鈣，20 mg，qn）等治療。

入院后完善各項檢查，凝血正常，血小板計數(shù)184×109·L-1，肝腎功能正常，血脂控制達(dá)標(biāo)（LDL-C 1.35 mmol·L-1，患者自2013年至今LDL-C一直低于1.8 mmol·L-1），血壓控制達(dá)標(biāo)（120 ～ 130/60 ～ 70 mm Hg），心率偏快（該患者的目標(biāo)心率應(yīng)該為55 ～60 次·min-1），故在入院第3天將酒石酸美托洛爾片加量為62.5 mg，bid。入院后患者偶有心絞痛發(fā)作且精神十分緊張，由神內(nèi)醫(yī)生會診為“抑郁”，之后加用抗抑郁藥鹽酸舍曲林25 mg，qd。

入院第15天（加用舍曲林10 d后）晚上患者出現(xiàn)牙齦出血，同時在口腔科醫(yī)生會診建議下給予局部處置，采用凝血酶凍干粉500 u + 50 mL 0.9%氯化鈉注射液漱口及云南白藥膠囊口含等處理，后出血減輕。第2天停用舍曲林并繼續(xù)行口腔局部止血處理，第3天患者牙齦未再出血，停口腔局部止血處理，患者胸悶癥狀緩解，病情穩(wěn)定出院，至患者出院未再出現(xiàn)牙齦出血。

3　討論

3.1替格瑞洛和西洛他唑的代謝途徑

替格瑞洛是環(huán)戊基五氮雜茚，它對P2Y12受體的抑制作用是可逆的，由于它獨特的藥效和藥代動力學(xué)特性，與氯吡格雷相比，它可提供更快和更完全的抗血小板作用[4]。替格瑞洛主要經(jīng)CYP3A4代謝，少部分由CYP3A5代謝，同時該藥還是CYP3A4/5的抑制劑[5]。

西洛他唑是一種選擇性磷酸二酯酶抑制劑，常用于治療外周動脈疾病，其能有效改善血小板P-選擇素的表達(dá)，具有抗炎、抗凋亡和抗增生的作用，進而降低內(nèi)膜增生和動脈再狹窄的發(fā)生并降低其他不良反應(yīng)的發(fā)生率[6]。它在體內(nèi)主要通過CYP3A4代謝，少數(shù)為CYP2C19代謝，產(chǎn)生兩個活性代謝產(chǎn)物。

鹽酸舍曲林是SSRI類抗焦慮抑郁的藥物，比三環(huán)類抗抑郁藥的鎮(zhèn)靜作用弱，具有較少的抗毒蕈堿和心臟毒性作用，由于抑制了5-HT攝取進入血小板，因此破壞了血小板的聚集，可以導(dǎo)致血小板聚集功能受損。鹽酸舍曲林為CYP3A4抑制劑，可能會升高西洛他唑和替格瑞洛（該兩藥均通過CYP3A4代謝）的血藥濃度，會增加出血的風(fēng)險；而且《臨床用藥須知》也明確指出正在使用CYP3A4或CYP2C19抑制劑的患者應(yīng)避免使用西洛他唑，或減量使用（50 mg，bid）[7]。

3.2舍曲林對細(xì)胞色素P450的影響

舍曲林作為一種強效選擇性5-HT再攝取抑制劑，其抗焦慮抑郁作用較強，會降低血小板活性[8-9]，可能對心臟病史的抑郁癥患者有某些保護性作用。馬林等[10]研究也證實舍曲林對合并焦慮抑郁急性冠脈綜合征患者，不僅能夠有效改善患者焦慮抑郁情況，且不良反應(yīng)較少，但仍可能會抑制某些藥物的代謝[11]。舍曲林對CYP3A4具有輕度抑制作用，對CYP2C19具有中度的抑制作用，大劑量舍曲林對CYP2D6和CYP1A2具有中度抑制作用[12]。而該患者使用的三個抗血小板藥物，除了阿司匹林不受CYP450的影響，替格瑞洛和西洛他唑都主要經(jīng)CYP3A4代謝，同時西洛他唑也少數(shù)經(jīng)過CYP2C19代謝，而舍曲林同時對CYP3A4和CYP2C19均具有抑制作用、替格瑞洛對CYP3A4也有抑制作用，這種代謝相互作用理論上會增加西洛他唑和替格瑞洛的血藥濃度，從而增加患者出血的風(fēng)險；此外舍曲林本身的機制就可以影響血小板凝集，從而增加出血風(fēng)險，特別是在合用阿司匹林、非甾體類抗炎藥、華法林或其他抗凝藥時；所以該患者在多種影響因素協(xié)同作用下出現(xiàn)了牙齦出血。

3.3藥品不良反應(yīng)監(jiān)測

臨床藥師通過采集用藥史、檢索國內(nèi)外文獻及說明書等鑒別藥品不良反應(yīng)：患者自2014年2月15日起長期口服三聯(lián)優(yōu)化抗血小板（替格瑞洛90 mg，bid，阿司匹林腸溶片75 mg，qd，西洛他唑50 mg，qd）及其它冠心病二級預(yù)防治療沒有出現(xiàn)出血等不良反應(yīng)；但是加用鹽酸舍曲林10 d后患者出現(xiàn)牙齦出血，停用舍曲林及局部止血處理后牙齦未再出血；而且舍曲林說明書也提到本藥可影響血小板凝集，從而增加出血風(fēng)險，特別是在合用阿司匹林、非甾體類抗炎藥、華法林或其他抗凝藥時；且牙齦出血也不能用疾病進展或其它藥物解釋，所以臨床藥師根據(jù)不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價，判斷牙齦出血可能與舍曲林和抗血小板藥物（阿司匹林、替格瑞洛、西洛他唑）存在相關(guān)性。提示臨床醫(yī)生在使用經(jīng)過CYP3A4代謝的抗血小板藥物時可以選擇對其代謝沒有影響的同類藥物氟西汀，但該患者拒絕使用。

4　小結(jié)

反復(fù)支架內(nèi)血栓是多重因素、復(fù)雜的病理生理過程，是PCI術(shù)后中遠(yuǎn)期主要并發(fā)癥之一，為目前介入心臟病學(xué)研究的重點和難點[13]。而雙聯(lián)抗血小板治療（阿司匹林與氯吡格雷）是預(yù)防支架圍手術(shù)期及術(shù)后血栓事件的常規(guī)方法，在氯吡格雷低反應(yīng)的患者中，其他P2Y12受體抑制劑也應(yīng)是一種選擇，替格瑞洛是一種新型的P2Y12受體抑制劑[4]，西洛他唑有顯著的預(yù)防支架內(nèi)血栓的作用[14]。SSRI是當(dāng)今治療焦慮、抑郁障礙的一線用藥，而且研究認(rèn)為該類藥物用于心血管疾病患者相對安全，而更多的研究指出對冠心病合并抑郁時舍曲林更加安全有效[15]。舍曲林本身影響凝血功能并且還是CYP3A4的底物及抑制劑，而臨床很多常用藥物如他汀類（洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀），CCB（氨氯地平、地爾硫卓、維拉帕米），抗心律失常藥物（胺碘酮、比索洛爾），抗血小板藥物（替格瑞洛、西洛他唑）均要經(jīng)過CYP3A4代謝。如果需要聯(lián)合使用時應(yīng)盡量選擇同類中不受或較少受CYP3A4影響的藥物，并且嚴(yán)密監(jiān)測患者出血情況、肝腎功能及血壓、心率，及時為臨床醫(yī)療提供科學(xué)、有效的參考依據(jù)，保障患者用藥安全，避免或減少與用藥有關(guān)的損害。

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Investigation of the interaction between sertraline and antiplatelet drugs through a patient of repeated in-stent thrombus with depression

ZHANG Qing-xia1,2, YAN Su-ying1, PEI Fei2, LI Dan-dan3(1. Department of Pharmacy, Xuanwu Hospital of Capital Medical University, Beijing 100053, China; 2. Department of Pharmaceutical Care, PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 3. Department of Cardiology, PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

One elderly male patient with repeated in-stent thrombus was hospitalized for unstable angina pectoris, inferior and anterior old myocardial infarction. Triple intensive antiplatelet therapy (aspirin 75 mg, qd + ticagrelor 90 mg, bid + cilostazol 50 mg, qd) and other routine treatment were performed simultaneously after admission, but the patient still felt attacks of reoccurrent angina. The patient was diagnosed as depression by the neurologist and was given sertraline hydrochloride (25 mg, qd). Clinical pharmacists paid more attention to the drug interaction between sertraline and antiplatelet drugs. Gingival bleeding happened 10 days after combination use of sertraline and antiplatelet drugs. Considered as the interaction between sertraline and antiplatelet drugs, ticagrelor and cilostazol, sertraline was immediately stopped, meanwhile thrombin and Yunnan baiyao capsules were applied on gum locally. Gingival bleeding was stopped till the next day. Because sertraline and some antiplatelet drugs would interact with each other, the two categories of drugs should be selected cautiously and monitored closely.

Sertraline; Antiplatelet drugs; Ticagrelor; Cilostazol; Interaction

R969.2

A

1672 – 8157(2015)02 – 0085 – 03

“首都臨床特色應(yīng)用研究”專項（Z141107002514062）

裴斐，男，副主任藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：pei_fei_@sohu.com

張青霞，女，主管藥師，主要從事臨床藥學(xué)和用藥錯誤防范管理工作。E-mail：WL7322681@sina.com

（2014-12-21

2015-02-26）