1例肺部感染患者的藥學監護

楊　波，王東曉，朱　曼（.武警后勤學院附屬醫院藥劑科，天津 3006；.解放軍總醫院藥品保障中心，北京 00853）

1例肺部感染患者的藥學監護

楊波1，王東曉2，朱曼2（1.武警后勤學院附屬醫院藥劑科，天津 300162；2.解放軍總醫院藥品保障中心，北京 100853）

1例30歲男性患者，因發熱5 d入院，既往有十二指腸潰瘍穿孔史，入院診斷為肺部感染。入院后給予頭孢美唑、莫西沙星抗感染治療。臨床藥師評估其初始治療方案，并持續關注其藥物治療，對患者進行全程藥學監護，在發生莫西沙星致QT間期延長、萬古霉素未能達到有效血藥濃度時進行及時的用藥分析，與醫生充分溝通并提出用藥建議，治療31 d后患者病情好轉出院。

臨床藥師；治療方案；萬古霉素；莫西沙星；藥學監護

臨床藥學是醫院藥學發展和實踐的重要組成部分，是藥師聯系臨床、探討藥物在治療和應用方面的規律、促進合理用藥的一門分支學科。臨床藥師參與臨床治療，提供藥學監護是開展臨床藥學服務的重要模式。筆者通過在呼吸科參與1例青壯年肺部感染患者的治療，在初始抗感染治療方案的評價、合理的藥學監護、藥品不良反應的合理處置方面與臨床密切合作，充分發揮臨床藥師在呼吸內科藥物治療中的作用，以期對該類患者的臨床用藥提供更好的藥學監護。

1　病例概況

患者，男性，30歲，主因發熱5 d于2014年4月23日入院。患者1周前受涼后出現頭痛、咽干，無咳嗽、咳痰，無盜汗。5 d前出現發熱，T 37.9 ℃，腹瀉，解3次稀便，就診于社區醫院，查血、尿、便常規均未見明顯異常，未給予特殊處理。患者仍持續發熱，T 38 ℃左右，自行口服退燒藥（具體不詳）后體溫能降至正常。2014年4月22日晨起患者體溫升至39.5 ℃，伴寒戰，在社區醫院給予鹽酸左氧氟沙星和賴氨匹林靜滴后，體溫降至正常，但夜間患者體溫最高達41.0 ℃，2014年4月23日就診于我院發熱門診，為進一步檢查及治療入院。

既往病史：2007年發現總膽紅素高，無特殊治療；2012年因十二指腸潰瘍穿孔行微創手術；2013年飲酒后出現胃充血、膽汁返流，間斷口服中藥治療；對克拉霉素過敏，表現為全身皮疹，否認食物過敏史，預防接種史不詳。

入院查體：T 38.8℃，P 80次·min-1，R 18次·min-1，BP 118/76 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），BMI 19.05 kg·m-2。叩診清音，呼吸規整，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音及胸膜摩擦音，余無特殊。

輔助檢查：WBC 5.01×109·L-1、中性粒細胞0.662、淋巴細胞0.222、單核細胞0.114、嗜酸性粒細胞0.002、C-反應蛋白2.3 mg·dl-1、血沉12 mm·h-1、血漿D-二聚體0.41 μg·mL-1、鉀3.41 mmol·L-1，丙氨酸氨基轉移酶11.2 IU·L-1，天門冬氨酸氨基轉移酶16.3 IU·L-1，肌酐89.4 μmol·L-1，尿素氮2.79 mmol·L-1，總膽紅素30.1 μmol·L-1，直接膽紅素11.5 μmol·L-1，白細胞介素-6 ＜1.50 pg·mL-1，癌胚抗原測定1.93 μg·L-1，結核菌素試驗（–），真菌D-葡聚糖檢測＜ 10 pg·mL-1。痰涂片可見大量革蘭陽性球菌，未找到真菌和抗酸桿菌。胸部X線：左下肺斑片狀陰影；肺CT：左肺紋理增粗，左下肺可見多發大小不等片狀及條索狀模糊密度增高影，疑似可見空洞，較前加重，考慮為左下肺炎癥。尿常規、大便常規未見明顯異常。

入院診斷：1.發熱待診，肺部感染；2.十二指腸潰瘍穿孔術后。

2　主要治療經過

該患者院外發熱，胸部X線示左下肺斑片狀陰影，除外肺栓塞、肺腫瘤、結核等，臨床診斷為社區獲得性肺炎。入院后（4月23日）給予頭孢美唑聯合莫西沙星抗感染，吲哚美辛栓納肛退熱，靜脈補鉀治療。患者血鉀3.41 mmol·L-1，比正常略低，考慮由前幾日腹瀉所致。當血鉀小于3.0 mmol·L-1時，機體可出現一些低鉀癥狀如四肢肌肉軟弱無力、嘔吐、心律失常等，患者使用莫西沙星有致心律失常的高危因素，故應及時給予補鉀治療。入院第3天（4月25日）患者一般情況差，體溫波動較大，最高可達39.3 ℃，WBC 4.98×109·L-1、中性粒細胞0.680、降鈣素原0.14 ng·mL-1、C-反應蛋白3.1 mg·dl-1，考慮抗感染治療效果欠佳，將頭孢美唑升級為抗菌譜更廣、抗菌活性更強的比阿培南。4月27日患者體溫控制仍不佳，多次痰涂片查見大量革蘭陽性球菌，WBC 4.41×109·L-1、中性粒細胞0.636、C-反應蛋白3.67 mg·dl-1、血鉀3.81 mmol·L-1，加用萬古霉素抗感染治療。4月29日患者心電圖出現心動過緩，QT間期延長，考慮為莫西沙星的藥品不良反應，遂停用。5月2日患者病情平穩，無發熱，WBC 3.83×109·L-1、中性粒細胞0.477、C-反應蛋白0.661 mg·dl-1，停用比阿培南，調整為萬古霉素+哌拉西林他唑巴坦抗感染。5月9日患者再次出現發熱，連續兩次測萬古霉素血藥濃度分別是6.69 mg·L-1和4.73 mg·L-1，未能達到有效血藥濃度，5月14日調整為利奈唑胺+哌拉西林他唑巴坦抗感染，體溫基本恢復至正常，左下肺病灶較前明顯吸收縮小。此后患者精神好，飲食、睡眠可，偶有低熱，為進一步明確低熱原因，建議行骨穿及PET-CT檢查，患者拒絕。5月23日停用利奈唑胺+哌拉西林他唑巴坦，于住院第31天出院。

3　臨床藥學監護

3.1初始抗感染治療方案的評價及療效監護

該患者臨床診斷為社區獲得性肺炎，依據中華醫學會呼吸病學分會2006年版《社區獲得性肺炎診斷和治療指南》[1]對于既往健康的輕癥且胃腸道功能正常的患者應盡量推薦用生物利用度良好的口服抗感染藥物治療，該患者檢查顯示病灶迅速擴散，疑似出現空洞，但真菌D-葡聚糖檢測及臨床表現不支持真菌感染，考慮常見病原體有肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、混合感染（包括厭氧菌）、需氧革蘭陰性桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎支原體、肺炎衣原體等，可選用的藥物有：①靜脈注射第二代頭孢菌素單用或聯合靜脈注射大環內酯類；②靜脈注射呼吸喹諾酮類；③靜脈輸注β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑單用或聯合靜脈注射大環內酯類；④頭孢噻肟、頭孢曲松單用或聯合靜脈注射大環內酯類。該患者有大環內酯類藥物過敏史，入院前曾使用左氧氟沙星抗感染治療，療效欠佳，考慮為單一抗菌藥物不能控制的嚴重混合感染，需聯合用藥。入院后初始治療方案選用注射用頭孢美唑鈉（2 g，bid，ivgtt）、鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液（0.4 g，qd，ivgtt）聯合抗感染治療，對常見病原體均能覆蓋，初始抗感染治療方案合理。在明確致病菌和藥敏試驗后，可依據結果調整抗菌藥物。初始治療后48 h對患者病情進行評估，患者體溫仍高達39 ℃以上，呼吸道癥狀未有明顯改善，考慮細菌耐藥導致的療效欠佳，病原學檢查未能找到致病菌，因此經驗性的將頭孢美唑升級為比阿培南，采用比阿培南聯合莫西沙星繼續抗感染治療，抗菌藥物方案調整合理，繼續觀察療效，對治療方案進行評估。

3.2萬古霉素的藥學監護

患者入呼吸科后第5天體溫再次出現高熱，最高達39 ℃以上，肺部病灶未見明顯縮小，分析可能的原因有未能覆蓋致病菌或細菌耐藥，特殊病原體感染等因素，該患者使用比阿培南聯合莫西沙星的抗菌藥物治療方案已覆蓋苛養菌、非典型致病菌、腸桿菌科細菌，但未能覆蓋MRSA，當治療無效時，可考慮行經驗性抗MRSA治療[2]。依據中華醫學會呼吸病學分會感染學組2013年《甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌肺炎診治與預防專家共識》[3]，MRSA感染推薦靜脈使用萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧或利奈唑胺治療，其中萬古霉素依然是治療MRSA感染的一線治療藥物。根據2012年《萬古霉素臨床應用劑量中國專家共識》[4]中指出腎功能正常患者萬古霉素常規推薦劑量是1 g，q 12 h，可按年齡、體質量、病情嚴重程度適量增減，該患者抗MRSA治療方案選用注射用鹽酸萬古霉素1 g，q 12 h，ivgtt。該患者血肌酐（Cr）69.9 μmol·L-1，肌酐清除率（Ccr） 110.7 mL·min-1，屬正常范圍，可按推薦劑量用藥，治療方案合理。為了降低相關不良反應（如紅人綜合征、低血壓等），萬古霉素的輸注速率應維持在10 ～ 15 mg·min-1（1000 mg輸注時間應＞ 1 h），如因輸注過快或劑量過大出現紅人綜合征，或發生過敏反應的風險較高[5]，可延長輸注時間至2 h。患者入院第13天測萬古霉素血藥濃度為6.69 mg·L-1，第15天測萬古霉素血藥濃度為4.73 mg·L-1，根據《萬古霉素臨床應用中國專家共識》[6]認為萬古霉素谷濃度應保持在10 mg·L-1以上，該患者萬古霉素谷濃度始終低于10 mg·L-1，臨床癥狀也未見好轉，考慮萬古霉素未能達到有效血藥濃度致病情不能好轉。根據患者情況，臨床藥師推薦兩種治療方案：①為了使感染灶內藥物的血藥濃度達到有效殺菌濃度，萬古霉素谷濃度維持在15 ～ 20 mg·L-1[7]，建議加大萬古霉素用量1 g，q 12 h至2 g，q 12 h；②利奈唑胺口服生物利用度高，口服給藥對免疫力低下患者更有利，肺組織濃度高，我國尚未發現耐利奈唑胺的MRSA菌株，建議更換為利奈唑胺600 mg，q 12 h，po。醫生采用更換為利奈唑胺的方案。更換利奈唑胺后第3天患者體溫較前降低，考慮利奈唑胺抗感染治療有效。

3.3喹諾酮類抗菌藥物心臟毒性的監測

喹諾酮藥物能夠延長一些患者心電圖的QT間期，嚴重者可以導致室性心律失常包括尖端扭轉型室速的發生危險增高，故藥師在治療過程中應關注患者心電圖變化[8]。入院后第6天（使用莫西沙星后第5天）該患者心電圖出現心動過緩，QT間期延長。分析該患者既往心電圖QT間期正常，使用莫西沙星后出現QT間期延長，并伴有胸悶、頭暈等，CK及CK-MB等心肌酶譜正常，提示無急性心肌梗死發生，考慮與莫西沙星相關，建議停用該藥，臨床醫生接受意見，立即停用莫西沙星，其他治療未調整。繼續監測患者ECG，第11天心電圖恢復正常，提示QT間期延長與莫西沙星相關。

該患者出現的是一次典型的喹諾酮類藥物致QT間期延長的不良反應，美國的一項研究[9]表明，喹諾酮類藥物致QT間期延長的發生率較低，各種喹諾酮類藥物的發生率也不完全相同，發生率從高到低依次是司帕沙星＞格帕沙星＞莫西沙星＞加替沙星＞吉米沙星＞左氧氟沙星＞環丙沙星[10]。常見的危險因素為：女性、器質性心臟病、低血鉀、使用延長QT間期的藥物、合用影響這些藥物代謝的藥物、先天性長QT間期綜合征家族史、肝功能損傷、心動過緩、房室傳導阻滯等。只要不存在易感因素，QT間期小的延長（小于10 ms）是可以接受的[11]。如果QT間期延長很顯著，應將此藥劑量減少并密切監護患者。當QT間期超過500 ms時，這表明對患者有實質性危險，不考慮心率，應立即停藥。該患者血鉀偏低，使用莫西沙星，有肝功能損害，屬于QT間期延長的高危人群，應每天密切監測心電圖[12]。患者入院后血鉀偏低，密切關注心電圖，4月24日心電圖示正常，經過靜脈補鉀后，4月27日血鉀已升至3.81 mmol·L-1，4月28日心電圖示QT間期延長，考慮該患者屬于QT間期延長的高危人群，遂停用莫西沙星。治療方案將靜脈補鉀改為口服氯化鉀（1.5 g，tid）繼續補鉀治療，血鉀保持在正常上限（4.5 ～ 5.0 mmol·L-1）可有助于QT間期恢復正常，此外還繼續多烯磷脂酰膽堿注射液（465 mg，bid，ivgtt）保肝治療。5月4日患者心電圖恢復正常，治療方案安全有效。

4　討論

肺部感染常發生于60歲以上老年人，但是隨著生活條件、環境等因素的改變，青年人肺部感染的發生率明顯增高[13]，應引起重視。青年人肺部感染與老年人的臨床表現、常見病原體、患者本身肝腎功能等方面也有差別，治療方案也有所不同[14-15]。本例青年患者在治療過程中發生了喹諾酮類藥物致QT間期延長的不良反應，萬古霉素血藥濃度偏低致治療效果欠佳，故對青年肺部感染患者應給予足夠的重視。對青年肺部感染患者應給予有針對性的藥學監護：①合理把握治療時機，既不能一味憑經驗治療，也不能因追求證據而錯過了治療時機；②選用合理的藥物是有效治療的前提，抗感染藥物的合理選擇主要從病原體、患者、藥物3個方面考慮；③選擇恰當的給藥方案，臨床藥師應充分發揮自己的特長，協助醫生制定治療方案，參與整個治療過程，確保用藥安全、有效、合理；④監測藥品不良反應，臨床藥師應該從這個角度更好的介入治療，警惕藥品不良反應的發生；⑤掌握好治療的適度性，青年患者一般肝腎功能正常，臨床容易出現過度治療的情況，臨床藥師需注意和醫生配合掌握好治療的適度性；⑥青年患者依從性好，制定治療方案時加強對癥治療和支持治療往往能取得較好的治療效果。

[1] 中華醫學會呼吸病學分會.社區獲得性肺炎診斷和治療指南[J].中華結核和呼吸雜志，2006，29（10）：651-655.

[2] 司文秀，田惠玉，楊繼章，等.臨床藥師對醫院感染病例治療的藥學服務[J]．中華醫院感染學雜志，2013，23（18）：4513-4515.

[3] 中華醫學會呼吸病學分會．甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌肺炎診治與預防專家共識[J]．中國醫學前沿雜志（電子版），2013，5（1）：45-50.

[4] 萬古霉素臨床應用專家組．萬古霉素臨床應用劑量中國專家共識[J]．中華傳染病雜志，2012，30（11）：641-646.

[5] 黃艷飛．呼吸內科抗菌藥物治療的藥學監護[J]．實用藥物與臨床，2013，16（2）：135-136.

[6] 陳佰義，管向東，何禮賢，等．萬古霉素臨床應用中國專家共識[J]．中國新藥與臨床雜志，2011，30（8）：561-573.

[7] 朱曼，郭代紅，劉皈陽，等．萬古霉素血藥濃度監測與臨床用藥行為分析[J]．中國藥房，2010，21（14）：1282-1285.

[8] 牛淑冬，黃澤林，叢麗娜．抗生素類藥物的致長QT綜合癥作用及其機制研究進展[J]．中外健康文摘，2010，7（19）：95-97.

[9] Maisch NM, Kochupurackal JG, Sin J. Azithromycin and the risk of cardiovascular complications[J]. J Pharm Pract, 2014, 27(5): 496-500.

[10] Frothingham R. Rates of torsades de pointes associated with ciprofloxacin, ofloxacin, levofloxacin, gatifloxacin, and moxifloxacin[J]. Pharmacotherapy, 2001, 21(12): 1468-1472.

[11] 黃震華．藥物所致的Q-T間期延長和尖端扭轉型室性心動過速[J]．中國新藥與臨床雜志，2009，28（8）：625-628．

[12] 李妍，徐晶，張文勝．QT間期延長與藥物安全性評價[J]．生物醫學工程學雜志，2013，30（4）：905-908.

[13] 邱彩紅，牛義凱，鐘安橋．青年社區獲得性肺炎58例分析[J]．臨床肺科雜志，2012，17（2）：336-337.

[14] 王東曉，左震華，李莉，等．1例老年肺部感染患者的藥學監護[J]．中國藥物應用與監測，2013，10（1）：24-30.

[15] 靳蓉，朱曼.從1例重癥肺部感染患者探討美羅培南的優化給藥方案[J]．中國藥物應用與監測，2014，11（6）：355-358.

Pharmaceutical care on a patient with pulmonary infection

YANG Bo1, WANG Dong-xiao2, ZHU Man2(1. Department of Pharmacy, Affiliated Hospital of Logistics University of Chinese People's Armed Police Forces, Tianjin 300162, China; 2. Department of Pharmaceutical Care, PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

One 30-year-old male patient with the history of perforation of duodenal ulcer was admitted to hospital due to fever for five days. The patient was diagnosed as pulmonary infection. After admission, anti-infection therapy with cefmetazole and moxifloxacin was given. The initial therapeutic regimen and the continuing hospital medication were evaluated and the pharmaceutical care was carried out by clinical pharmacist. Timely medication analysis and suggestions involving moxifloxacininduced QT interval prolongation, failure to achieve the effective blood drug concentration of vancomycin were given to the physician. After 31 days, the patient was in stable situation and discharged from hospital.

Clinical pharmacist; Therapeutic regimen; Vancomycin; Moxifloxacin; Pharmaceutical care

R97

A

1672 – 8157(2015)02 – 0091 – 04

天津武警后勤學院附屬醫院種子基金（FYM201534）

王東曉，女，副主任藥師，主要從事臨床藥學工作。E-mail：baixiao301@163.com

楊波，男，主管藥師，主要從事臨床藥學工作。E-mail：yang91880@163.com

（2014-12-15

2015-01-26）