肢端肥大癥的藥物治療進(jìn)展

周良，張義

(1.復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院 神經(jīng)外科，上海 200240；2.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 神經(jīng)外科，上海 200040)

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肢端肥大癥的藥物治療進(jìn)展

周良1，張義2Δ

(1.復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院 神經(jīng)外科，上海 200240；2.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 神經(jīng)外科，上海 200040)

肢端肥大癥是一種隱襲起病、緩慢進(jìn)展的內(nèi)分泌疾病。肢端肥大癥主要由生長激素垂體瘤引起，這種垂體瘤長期、過度分泌生長激素導(dǎo)致循環(huán)胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)升高，從而導(dǎo)致靶器官受損、增加患者死亡率并且降低生活質(zhì)量。本文檢索5年來的相關(guān)文獻(xiàn)，回顧肢端肥大癥的藥物治療進(jìn)展。

肢端肥大癥；垂體腺瘤；胰島素樣生長因子-1；藥物治療；生長抑素類似物

肢端肥大癥(acromegaly，以下簡稱肢端肥大癥)是一種起病隱襲，進(jìn)展緩慢的內(nèi)分泌疾病。90%～95%的肢端肥大癥由垂體生長激素(growth hormone，GH)腺瘤引起。肢端肥大癥的標(biāo)化死亡率(standardized mortality ratio，SMR)為1.72 (95%CI1.62～1.83)[1]。肢端肥大癥的治療目標(biāo)：①將血清GH控制到隨機(jī)GH<2.5 μg/L，口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test，OGTT)血清GH谷值<1 μg/L；②使血清胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-I, IGF-1)下降至與年齡和性別相匹配的正常范圍內(nèi)；③消除或者縮小垂體腫瘤并防止其復(fù)發(fā)；④消除或減輕臨床癥狀及合并癥，特別是心腦血管呼吸系統(tǒng)和代謝方面，并對合并癥進(jìn)行有效的監(jiān)控；⑤盡可能地保留垂體內(nèi)分泌功能，已有腺垂體功能減退的患者應(yīng)做相應(yīng)靶腺激素的替代治療[2]。

手術(shù)切除垂體GH腺瘤是肢端肥大癥的首選治療，垂體GH微腺瘤手術(shù)治愈率約為80%，垂體GH巨腺瘤治愈率僅為20%～40%[3-5]。藥物治療的適應(yīng)證：不愿或者不適合手術(shù)的患者、侵襲性垂體瘤術(shù)后殘留、或者放療后尚未達(dá)到最大效果前，往往血GH、IGF-1不能降至正常[1]。藥物治療的目的是控制血GH、IGF-1水平、控制腫瘤體積、改善臨床癥狀、降低死亡率。目前常用的治療肢端肥大癥的藥物有以下3類：生長抑素類似物、多巴胺激動劑、生長激素受體拮抗劑。

1 生長抑素類似物(somatostatin analogues, SSA)

垂體生長激素的分泌可被下丘腦分泌的生長抑素抑制。SSA較之生長抑素對生長抑素受體SST2具有更高親和力，通過模擬生長抑素的生理作用降低GH和IGF-1的水平。SSA通常用于以下情況：①單藥治療方案和術(shù)后輔助治療的首選藥物：SSA在大約70%的患者中可以降低GH、使IGF-1降至與年齡性別相匹配的正常范圍。不同研究中，SSA可使22%～100%的患者腫瘤體積縮小超過20%[6]；②手術(shù)前治療：對于一些肢端肥大癥患者由于心臟肥大、心臟射血分?jǐn)?shù)(ejection fraction,EF%)極低、以致不能安全耐受全麻手術(shù)。這些患者術(shù)前應(yīng)用SSA可以改善心臟收縮功能、提高EF%，使手術(shù)耐受能力明顯改善[6]；③侵襲性垂體GH腺瘤術(shù)前治療：術(shù)前接受6～12個月的SSA治療后腫瘤體積縮小的同時侵襲性也能得到緩解，從而獲得更好的手術(shù)效果[7]。目前SSA包括：奧曲肽、蘭瑞肽和帕瑞肽。

1.1 奧曲肽(octreotide) 為一種人工合成的八肽氨基酸，其抑制生長激素、胰高血糖素和胰島素的作用較強(qiáng)，半衰期較天然生長抑素長30倍。醋酸奧曲肽注射液(octreotide acetate injection)，由于半衰期較短，須每天皮下注射3次，目前已經(jīng)較少應(yīng)用于肢端肥大癥的長期治療。奧曲肽緩釋劑型(octreotide long-acting-release，LAR)初始劑量為20～30 mg/28 days，但25%～50%的患者對于常規(guī)LAR治療不敏感[1]。這種情況如持續(xù)6個月無好轉(zhuǎn)，指南建議更換藥物[1]，亦有學(xué)者認(rèn)為可考慮增加用藥劑量或者縮短用藥頻率，尤其對一些腫瘤體積較大的年輕患者，增加LAR的劑量至40 mg/28 days或者更高可顯示藥物敏感度增加[8]。在一項(xiàng)研究中LAR以高劑量 (60 mg/28 days) 或者高頻度(30 mg/21 days)治療24周，高劑量組IGF-1下降率為91%、IGF-1降常率36%，高頻度組IGF-1下降率為53%。結(jié)果顯示高劑量組較高頻度組在降IGF-1方面呈現(xiàn)更加顯著的效果，腫瘤體積的變化組間無明顯差異[9]。

Ramirez等[10]在205例LAR長期治療的肢端肥大癥患者中，嚴(yán)格遴選了12例疾病控制良好的患者，將LAR逐漸減量至20 mg/8周～12周、14個月后停藥，其中7例在1年內(nèi)先后出現(xiàn)GH、IGF-1上升，但未出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛、多汗、頭痛等癥狀；5例在最長1年半的隨訪期間生化及臨床上均持續(xù)緩解。故而認(rèn)為對那些使用小劑量SSA且用藥間隔>10周仍穩(wěn)定控制者可嘗試停藥，疾病可能持續(xù)長時間的緩解。

奧曲肽新劑型仍在不斷研發(fā)。Chieffo等[11]認(rèn)為目前奧曲肽的用藥間隔仍較短，導(dǎo)致患者體內(nèi)血藥濃度的峰谷差異過大，不利于血GH、IGF-1的長期穩(wěn)定控制。他們在1項(xiàng)多中心的Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)中使用一種奧曲肽的水凝膠緩釋劑型植入人體(84 mg，在非主利手的上臂內(nèi)側(cè)用專用套管針植入)，用藥后有效成分緩慢釋放可維持6個月，安全性和有效性和每月注射LAR相當(dāng)。Roche公司和Chiasma公司正聯(lián)手開發(fā)一種口服劑型的SSA，現(xiàn)正進(jìn)行用于治療肢端肥大癥的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[12]。新型的口服奧曲肽將給長期治療帶來極大的方便。

1.2 蘭瑞肽(lanreotide) 90年代由法國藥企Beaufour Ipsen研發(fā)，是第二種應(yīng)用于臨床的SSA。蘭瑞肽上市的第一種劑型是短效劑型，須每日多次皮下注射使用。這種劑型很快被其長效緩釋劑型lanreotide sustained release(SR)和lanreotide autogel(ATG)取代。使用LAR和SR>5年均可使幾乎所有的肢端肥大癥患者的腫瘤體積明顯縮小(LAR組腫瘤體積縮小74.9%±22.1%，SR組為78.2%±14.5%)[6]。SR在術(shù)前短程輔助治療中也能將GH巨腺瘤的手術(shù)治愈率自18.4%提高至49%，但對術(shù)后并發(fā)癥和總住院時間無影響[13]。ATG每劑為120 mg，是將蘭瑞肽的過飽和水溶液預(yù)灌裝于專用注射器內(nèi)，可由患者本人或伴侶操作、方便地進(jìn)行深部皮下注射/28 d(SR為肌注、用藥間隔為7～14d)。在垂體瘤非治愈性手術(shù)后以ATG治療得到了與SR、LAR相似的效果[14]。除了使用更為便捷，ATG與SR相比另一優(yōu)勢在于能獲得更加穩(wěn)定的蘭瑞肽血藥濃度[15]。

1.3 帕瑞肽(pasireotide) 帕瑞肽是一種新型多靶點(diǎn)的SSA，與5種生長抑素受體亞型(somatostatin receptor，SSTR)中的4種具有高度親和力，包括垂體GH腺瘤最常表達(dá)的SST2和SST5[16]。其短效劑型已被證明有效，長效劑型(pasireotide long-acting-release，pasireotide LAR)在1項(xiàng)納入358例肢端肥大癥患者的前瞻性研究中相比octreotide LAR更為有效：生化控制率pasireotide LAR組為31.3%/octreotide LAR組為19.2%，IGF-1降常率pasireotide LAR組為38.6%/octreotide LAR組為23.6%。該研究顯示pasireotide LAR組高血糖相關(guān)的不良事件較octreotide LAR組更多(57.3% vs 21.7%)，故治療期間更嚴(yán)密地監(jiān)測血糖是必須的[17]。

2 多巴胺受體激動劑(dopaminergic agonists，DA)

DA可以使部分肢端肥大癥患者的血清GH降低和癥狀改善。目前常用于肢端肥大癥藥物治療的DA是麥角衍生物卡麥角林(cabergoline，CAB)，卡麥角林是一種麥角堿衍生物，過去的30年里曾用于治療帕金森癥和高泌乳素血癥，相比溴隱亭更加有效而且能夠更好地被耐受。由于SSA通常作為一線治療藥物、控制GH、IGF-1同時縮小腫瘤體積效果顯著、一些研究CAB的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果多變，故而CAB用于治療肢端肥大癥但未被充分認(rèn)識其潛在價值。Sandret等[18]對已發(fā)表的研究進(jìn)行數(shù)據(jù)匯總分析：共150例單用CAB治療肢端肥大癥的患者，其中34%患者IGF-1降至正常、48%患者GH降至正常。數(shù)據(jù)分析顯示治療效果與用藥劑量明顯相關(guān)；IGF-1的變化與治療前IGF-1基線值明顯相關(guān)。目前CAB更多用于肢端肥大癥的聯(lián)合藥物治療方案。研究表明患者對CAB治療的反應(yīng)和治療前PRL水平無關(guān)，但垂體腫瘤放療史可以增加患者對CAB的敏感度[19]。

DA口服給藥方便，但激素控制率不高、副作用較常見且對腫瘤體積控制不良，故而未得到廣泛的使用。

3 生長激素受體拮抗劑(growth hormone receptor antagonists，GHRA)

目前肢端肥大癥的治療手段多樣，但仍有一部分肢端肥大癥患者未能得到良好的控制。GHRA因其具有不同的作用機(jī)制，從而拓展了肢端肥大癥治療的途徑。

培維索孟(pegvisomant，PEG)：PEG于2003年在美國注冊，繼之2004年在歐洲注冊，2006年起在匈牙利開始用于肢端肥大癥的治療，是目前唯一的GHRA。PEG是由轉(zhuǎn)基因大腸桿菌制造并經(jīng)過聚乙二醇修飾的人生長激素，與外周GH受體結(jié)合并阻斷其作用而減少IGF-1的產(chǎn)生。由于特殊的作用機(jī)制，單用PEG對GH的異常高分泌不僅無抑制作用，甚至?xí)龠M(jìn)GH分泌[20]。應(yīng)用PEG的平均劑量為15～20 mg/d[21]，也見報道為保證治療的有效性逐漸調(diào)整劑量、最高使用60 mg/d的劑量[22]。通常認(rèn)為足夠的PEG劑量可以將超過90%的肢端肥大癥患者的IGF-1控制于正常范圍。但是使用大劑量PEG隨時而來的問題是其昂貴的價格。

ACROSTUDY數(shù)據(jù)庫，是一項(xiàng)建立于2004年的全球性研究項(xiàng)目，致力于長期觀察PEG治療肢端肥大癥的安全性及有效性；截止2009年12月31日已經(jīng)收集了1288例PEG治療的肢端肥大癥。在5年的PEG治療后，63.2%的病例在平均18 mg/d的劑量下IGF-1降至正常。有MR資料的患者中(936例) 78.8%腫瘤體積無明顯變化，報告腫瘤體積減小或增大的患者分別為12.6%和7.2%。期間報告了與PEG有關(guān)的不良事件192例(9.6%)，嚴(yán)重不良事件26例(2%)，未報道歸咎于PEG的致死事件；報道了30例(2.5%)肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高3次以上，未報道肝功能衰竭。錄入ACROSTUDY并經(jīng)評估的數(shù)據(jù)表明PEG治療肢端肥大癥是有效的、安全的[22]。

4 聯(lián)合用藥

上述3類藥物作用機(jī)制不同，當(dāng)單類藥物方案治療肢端肥大癥不能達(dá)到滿意效果時，將2類或以上的藥物聯(lián)用，可從生化控制、臨床控制、腫瘤體積控制等方面取得更好的效果；或取得更高的治療效益/成本比。

4.1 聯(lián)合用藥SSA+PEG方案 通常SSA作為肢端肥大癥的一線治療藥物，存在20%～50%的患者對SSA的反應(yīng)不夠敏感。對于這部分患者采用PEG(各研究所使用劑量范圍較大)聯(lián)合SSA，可在超過50%的患者中實(shí)現(xiàn)IGF-1降至正常；在大約20%的病例中縮小腫瘤。此方案最常見的不良事件是肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高(可見于38%的患者)，其次是糖耐量降低[23]。對于原本接受SSA單藥治療、IGF-1 控制良好的患者，有學(xué)者嘗試給予小劑量PEG(30～60 mg/wk)聯(lián)合半量SSA治療24周仍可以保證IGF-1處于正常水平，但是這種方案未顯示其優(yōu)越性[24]。

4.2 聯(lián)合用藥SSA+CAB方案 對于單用LAR(30 mg/month)治療不理想的肢端肥大癥患者，加用CAB(起始劑量1.0 mg/wk，酌情增至2.0～3.5 mg/wk)可使37～56%的肢端肥大癥患者的IGF-1降到正常范圍[25]。一項(xiàng)針對亞洲人的研究中，也觀察到類似結(jié)果，LAR加用CAB后30%的患者IGF-1降至正常，同時觀察到腫瘤體積明顯縮小[26]。加用CAB后IGF-1的降常率與治療前IGF-1≤2.2 ULNR(upper limit of normal age-matched range)和/或GH≤4.0 ng/mL呈現(xiàn)明顯關(guān)聯(lián)[25]，但與是否存在高PRL血癥無關(guān)[27]。

4.3 聯(lián)合用藥PEG+CAB方案 在一項(xiàng)前瞻性研究中以小劑量PEG(10 mg)聯(lián)合CAB治療肢端肥大癥，顯示此聯(lián)合方案降低IGF-1的效果優(yōu)于單用小劑量PEG或者單用CAB；在68%的患者中IGF-1降至正常，而且未見合并糖代謝異常、肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高等不良事件[28]。PEG能有效降低IGF-1，但因藥效在一定范圍內(nèi)呈現(xiàn)劑量相關(guān)性，達(dá)到有效劑量時往往價格昂貴，故一般被推薦用于頑固病例[22]。CAB可以良好耐受而且相對便宜，而且與PEG合用時并不降低藥物敏感度。PEG+CAB聯(lián)合應(yīng)用抑制IGF-1、抗增殖的作用可以協(xié)同、加強(qiáng)；可以減少PEG的劑量從而降低治療成本。而且PEG、CAB均為口服劑型，都可以1～2次/周的間隔給藥，為患者長期自行用藥帶來了方便[28]。

5 替代治療

GH低分泌(GH deficiency，GHD)最常見的原因是垂體無功能腺瘤及其治療史。肢端肥大癥患者治愈(接受手術(shù)和/或放療)后達(dá)60%的病例存在GHD[29]。GHD可引起體脂含量增加、體能下降、脂代謝異常、胰島素抵抗；這些癥狀大多可在補(bǔ)充人重組GH(recombinant human GH，rhGH)后改善，從而可以提高患者生活質(zhì)量[30]。由于不同患者對GH替代治療反應(yīng)差異較大，具體治療時通常以較小起始劑量，監(jiān)測患者的臨床癥狀和IGF-1水平個體化調(diào)整劑量[31]。van der Klaauw等[32]持不同意見，否定了rhGH替代治療具有明顯的有效性。對GHD患者的rhGH替代治療的有效性和安全性仍需大型的、多中心、長期隨訪進(jìn)一步研究。在出現(xiàn)何種的臨床和代謝異常時須進(jìn)行rhGH替代治療的時機(jī)也需要進(jìn)一步明確[30]。

隨著對發(fā)病機(jī)制的了解不斷深入，治療理論的不斷創(chuàng)新、新藥物劑型的不斷研發(fā)，肢端肥大癥的藥物治療方案的選擇將越來越個體化。同時追求以更小的成本、更便捷的用藥途徑獲得最穩(wěn)定有效的生化控制、最大程度的改善生活質(zhì)量、延長預(yù)期壽命。

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(編校：王儼儼)

Advances in drug treatment of acromegaly

ZHOU Liang1, ZHANG Yi2Δ

(1. Department of Neurosurgery, The Fifth People’s Hospital of Shanghai, Fudan University, Shanghai 200240, China; 2. Department of Neurosurgery, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China)

Acromegaly is mostly caused by a pituitary adenoma secreting growth hormone (GH), which leads to a wide range of endocrine morbidities, with an insidious onset and slow progression. A long-term overproduction of GH results in elevated insulin-like growth factor-1(IGF-1) level, which in turn, would cause target organ damage and an increased risk for mortality and decreased quality of life. Herein, the literature regarding the progress of drug therapy for acromegaly in recent five years is reviewed.

acromegaly; pituitary adenoma; insulin-like growth factor 1; drug therapy; somatostatin analogues

復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院院級課題(2010YJ05)

周良，男，本科，主治醫(yī)師，研究方向：生長激素垂體瘤的治療，E-mail：ssmuor@sina.com；張義，通信作者，男，博士，主任醫(yī)師，研究方向：腦腫瘤的顯微外科治療，E-mail：zhangtang1218@vip.sina.com。

R739.41

A

1005-1678(2015)11-0185-04