基因-環境交互作用理論模型及其檢驗方法*

王美萍

(山東師范大學心理學院, 濟南 250014)

揭示心理與行為的發生機制是心理學的經典和重要研究任務。20世紀60年代以來, 伴隨著行為遺傳學的興起, 遺傳與環境的影響及其作用機制問題再次引起心理學研究者的關注。近十年來分子遺傳學技術的發展, 則使基因(Gene, G)×環境(Environment, E)交互作用的探究成為可能, 并日益發展成為心理學、精神病理學、行為遺傳學等領域的前沿和熱點研究問題之一。時至今日,主導基因-環境交互作用研究的理論模型主要包括素質-壓力模型(diathesis-stress model)、不同易感性模型(differential susceptibility model)和優勢敏感性模型(vantage sensitivity model)三種。目前,心理學界尚沒有關于這些模型的系統介紹。基于此, 本文擬對這三種模型的主要觀點、檢驗方法進行回顧與梳理, 并在此基礎上展望未來研究方向, 以期為后續相關研究提供參考。

1 主要理論模型的基本觀點

1.1 素質-壓力模型(diathesis-stress model)

“素質(diathesis)”源于希臘語中的傾向(disposition)一詞, 通常指個體先天的生物或遺傳特征(如氣質、神經系統的敏感性、基因等)。素質-壓力模型最初由心理學家Bleuler (1963)和Rosenthal (1963)于20世紀60年代在有關精神分裂癥的理論中提出。其核心觀點是(Monroe & Simons, 1991;Zuckerman, 1999), 攜帶某種“風險” (risk)或者“易受” (vulnerability)基因的個體更容易受到不良環境因素的影響而產生心理或行問題, 即“問題”的產生是由個體的風險素質和消極環境經歷共同作用的結果, 因此該模型又被稱為雙重風險模型(dual-risk model, Sameroff, 1983)。在該理論模型的影響下, 早期的基因-環境交互作用研究主要關注童年期受虐經歷(Caspi et al., 2002)、壓力性生活事件(Caspi et al., 2003)、早期創傷(Frazzetto et al., 2007)、母親孕期吸煙(Neuman et al., 2007)、感知到的種族歧視(Enoch, Steer, Newman, Gbison,& Goldman, 2009)等消極環境因素與基因對精神分裂癥(Walker & Diforio, 1997)、多動癥(Neuman et al., 2007)、反社會行為(Caspi et al., 2002)、攻擊(Frazzetto et al., 2007)、抑郁(Caspi et al., 2003;Taylor et al., 2006)等心理或行為問題的影響。譬如, Caspi等人(2002)的首創性研究考察了單胺氧化酶A基因上游可變串聯重復序列(monoamine oxidase A gene-upstream variable number of tandem repeat,MAOA-uVNTR)多態性與兒童期虐待(消極環境)對反社會行為(不良行為)的交互作用, 結果發現在那些攜帶低活性基因型的被試中, 童年期遭受過虐待的個體比那些沒有受虐經歷的個體更可能表現出反社會行為, 但在那些攜帶高活性基因型的被試中, 受虐經歷對反社會行為無顯著影響。在素質-壓力模型的理論框架下, 個體通常被區分為易受性個體(vulnerability individual)和有韌性或者耐挫的個體(resilient individual), 而在積極環境條件下, 攜帶不同基因型個體的心理與行為表現的差異問題受到了忽略, 這與心理學長期以來居主導地位的消極研究取向(與積極心理學相對)是一脈相承的。

1.2 不同易感性模型(differential susce ptibility model)

不同易感性模型由Belsky基于進化論的思想提出(Belsky, 1997, 2005; Belsky, Bakermans-Kranenburg, & van IJzendoorn, 2007)。在他看來,個體的不同易感性是進化的產物, 自然選擇機制使得親代生育出對環境具有不同易感性的子代,因為在充滿不確定性、無法預測未來的情況下,這是最有利于后代繁衍的方式。此外, 不同易感性模型是在倡導研究人的積極心理品質的積極心理學思潮興起的歷史背景下(20世紀末21世紀初)提出的, 因此二者之間應該有著必然的聯系。與素質-壓力模型不同, 該模型認為, 由于某遺傳特征或者基因的影響, 那些容易受到消極環境的影響而表現出心理或行為問題的個體, 也容易受到積極環境的影響而表現優秀或良好。即同一遺傳特征或基因型同時具有使個體變得更好(for better)或者更壞(for worse)的效應。因而該理論模型常使用易感性(susceptibility)、可塑性(plasticity或者malleability), 而非易受性(vulnerability)來描述基因。該模型觀點也得到了諸多研究的支持。譬如有研究表明, 當童年期所經歷的負性事件(adversity)水平較高時, 那些攜帶低活性單胺氧化酶(monoamine oxidase A,MAOA)等位基因的男孩比攜帶高活性等位基因的男孩更可能表現出行為問題, 但是當經歷的負性事件水平較低時, 前者表現出問題行為的可能性則低于后者(Foley et al.,2004)。與攜帶其他基因型的嬰兒相比, 那些攜帶多巴胺受體基因4(dopamine receptor D4,DRD4)7R(7-repeat)等位基因的嬰兒表現出較多(當母親未解決的失業或者創傷問題水平較高時)或者較少(當母親未解決的失業或者創傷問題水平較低時)的依戀問題(van IJzendoorn & Bakermans-Kranenburg,2006)。上述早期研究雖然也獲得了支持不同易感性模型的結果, 但令人遺憾的是, 此類研究仍然考察的是基因與消極環境變量對消極心理與行為發展變量的影響, 其中的積極發展環境實際上代表的是消極環境得分較低或者缺失的情況。其不足之處是顯而易見的。基于此, 近年來, 有些研究者(Belsky & Beaver, 2011; Bakermans-Kranenburg &van IJzendoorn, 2011)開始采用積極環境指標, 揭示基因與環境對個體積極發展結果的交互作用模式。譬如, Belsky和Beaver的研究(2011)顯示, 在支持性父母教養的條件下, 那些攜帶更多的可塑性等位基因(plasticity alleles)的男青少年的自我調控得分較高, 而在消極教養條件下, 這些男青少年的自我調控得分較低。簡言之, 不同易感性理論模型正受到越來越多的基因-環境交互作用研究的青睞。

1.3 優勢反應敏感性模型(vantage se nsitivity model)

該模型是由Manuck和Sweitzer (Manuck, 2011;Sweitzer et al., 2013)新近提出的。“優勢敏感性”是與“不同易感性”相關但又不同的概念, 旨在描述個體對積極環境因素的不同反應性。Pluess和Belsky (2013)進一步將其詮釋為某些個體更容易受積極環境因素影響而表現良好的傾向, 而那些對積極環境因素反應不敏感的傾向則被稱為優勢阻抗性(vantage resistance)。該模型也得到了幾項研究的支持。譬如Kegel等(Kegel, Bus, & van IJzendoorn, 2011)的研究顯示, 那些攜帶DRD4基因7R (7-repeat)等位基因且得到積極反饋的兒童表現出較高的讀寫能力, 但是在沒有得到積極反饋的條件下, 攜帶不同基因型的兒童的讀寫能力無顯著差異。目前, 驗證優勢反應敏感性模型的研究多數只考察了積極環境因素的影響。

1.4 三種模型的比較

圖1 三種模型的基因-環境交互作用圖

素質-壓力模型一直較為盛行, 不同易感性模型是新近興起的且當前較受推崇, 優勢敏感性模型也是新興模型但尚未獲得關注。反應的三種模型都主張個體對環境的反應性存在差別, 有些個體容易受到環境因素的影響, 有些個體則對環境影響不敏感(見圖1)。其區別在于素質-壓力模型認為攜帶某基因型的個體更容易受消極環境條件的影響而表現出更多的心理或行為問題, 但該模型忽視了積極環境的影響, 或者可以推定該模型認為在積極教養環境條件下, 不同基因型個體的心理或行為表現無顯著差異(Pluess & Belsky,2013); 優勢反應敏感性模型則主張在積極環境條件下攜帶某基因型的個體比其他個體表現出更少的心理與行為問題, 或者發展更為良好, 但不關注消極環境因素的作用; 不同易感性模型則同時關注不同性質環境因素的影響, 認為那些在消極環境條件下表現出更多問題的個體, 在積極環境條件下則會表現出更少的問題或者發展更為良好。簡言之, 素質-壓力模型認為“近墨者黑”或“出淤泥而不染”, 優勢反應敏感性模型認為“近朱者赤”, 而不同易感性模型則兼收并蓄, 認為某些個體近墨則黑, 近朱則赤。

由上述組圖很容易推測, 素質-壓力模型與優勢反應敏感性模型分別構成了不同易感性模型的左右兩部分, 因而很可能本質上是屬于不同易感性模型, 但是這三者也可能確實是獨立存在的、不同的基因-環境交互作用模型。因為現實生活中個體對環境的反應模式可能確實存在差異,即有些個體容易受到消極環境的影響, 而對積極環境效應不敏感; 有些個體更容易受到積極環境的影響, 但是對消極環境反應不敏感; 而有些個體則可塑性較高, 對積極與消極環境影響均較為敏感。

2 基因-環境交互作用模型的檢驗方法

2.1 傳統檢驗方法

目前常用的、傳統的檢驗方法主要包括兩種：分組回歸和包含交互項的分層回歸。其中分層回歸法是應用最為廣泛的方法。在分組回歸中, 研究者(王美萍, 張文新, 2010, 2014)通常是根據一定的標準將基因型或者環境變量分為不同的組別,然后分別考察不同組別中, 環境或者基因效應是否存在差別, 如果存在則表明基因與環境存在交互效應, 反之, 則不然。而采用分層回歸方法的研究(Caspi et al., 2002, Belsky & Beaver, 2011;Benjet, Thompson, & Gotlib, 2010; van IJzendoorn,Bakermans-Kranenburg & Mesman, 2008)通常是構建基因型(一般依據攜帶“風險”或者“敏感性”基因的數量而分為三類或者兩類)與環境變量的交互項(即乘積項), 然后依次將環境(X1)與基因型(D2①注：D2為二分虛擬變量, 包括三個類別的虛擬變量的方程見Widaman et al., 2012。)的主效應、交互項(X1D2)納入方程(Y = B0+ B1X1+B2D2+ B3X1D2+ E), 若交互項能夠顯著預測因變量(即所考察的心理或行為變量), 則進行進一步的檢驗(follow-up analysis), 通常是簡單斜率檢驗(simple slope analysis), 以探明交互作用的具體表現形式。該檢驗方法一般以距離平均數正負一個標準差為標準, 將連續計分的環境變量分為高(高于平均數一個標準差)、低(低于平均數一個標準差)兩組, 然后考察不同環境條件下攜帶不同基因型個體的心理或行為變量的差異。

此外, Belsky等人(2007)還專門闡述了對不同易感性模型進行檢驗的步驟, 除了進行傳統的基因-環境交互效應的統計檢驗(回歸分析)外, 還包括排除基因-環境相關, 檢驗基因與因變量之間是否存在顯著關聯, 比較基因-環境交互圖等四個環節。篇幅所限, 在此不再贅述。

2.2 新近檢驗方法

鑒于當所測量的環境指標的變異有限時, 采用傳統方法所發現的素質-壓力交互作用模式可能實際上是屬于不同易感性交互作用模型的一部分, 為了更科學地區分所考察的基因-環境交互作用究竟支持二者中的哪一個, 近期有研究者(Roisman et al.,2012; Widaman et al., 2012)頗具創意地提出了檢驗素質-壓力模型與不同易感性模型的新方法。

2.2.1 顯著性區域分析法

顯著性區域(region of significance, RoS)指的是自變量(基因)顯著預測因變量(心理或行為指標)時調節變量的取值范圍(Roisman et al., 2012)。與簡單斜率法相比, 顯著性區域分析方法考察的是自變量與因變量關聯顯著時調節變量所有的取值,而不是只分析了兩個點上的取值(M±1SD), 其優勢顯而易見。當某基因與因變量在環境變量的低分端區域(消極環境), 而不是高分端區域(消極環境缺失或者積極環境)顯著關聯時, 則該基因-環境交互作用支持素質-壓力模型, 如果在兩端區域均顯著關聯, 則支持不同易感性模型。該方法的具體測量指標包括(1)交互作用比例指標(the proportion of interaction index, PoI)：該指標意味著在交互作用的區域中與不同易感性模型相符合的比例, 其計算公式為b/(b+w), w指在消極環境影響下的消極發展結果的比例, b則指在積極環境條件下的積極發展結果的比例。通常若0.40≤PoI≤0.60, 則說明基因-環境交互作用符合不同易感性模型, 典型的不同易感性模型中PoI值等于0.50,若PoI趨近0, 則意味著完全符合素質-壓力模型,雖然Roisman等(2012)沒有明確說明當趨近于1時,交互作用模式支持哪一種理論模型, 但根據b與w的含義, 本文推論應符合前面所提及的優勢敏感性模型。(2)受影響比例指標(the proportion affected index, PA)：該指標表示大于兩條回歸線的交叉點所對應的X值的比例, 即交叉點右側區域所占的比例。通常PA的取值范圍為0～0.50, 若PA近似為0.50 (0.40～0.60), 則交互作用模式支持不同易感性模型, 若近似為0, 則支持素質-壓力模型, 若小于2%則可以確定該模型不支持不同易感性模型。鑒于PoI會隨環境變量的取值范圍的變化而變化,因此Roisman等人推薦使用M± 2SD, 而不是M± 1SD的區間。因為前者幾乎涵蓋了95%的取值區域,而后者僅涵蓋了68%, 所以前者能更準確地探測出基因-環境交互作用模式。該方法應用的前提條件是環境變量與因變量的關系符合線性假設, 因而在模型檢驗前需要考察X2和ZX2是否對因變量具有顯著預測作用, 如有, 則需要在控制其影響的前提下考察交互項是否依然顯著。

2.2.2 新參數回歸模型(Re-parameterized r egression model)法

該方法由Widaman等(2012)提出。為了克服共線性的問題, 傳統回歸分析法是以平均數(M)為標準進行中心化[Y = B0+ B1(X1- M) + B2D2+B3(X1- M) D2+ E], 新參數回歸模型法則是以回歸線的交叉點(crosspoint)為標準進行中心化[Y =A0+ B1(X1- C) + B3(X1- C) D2+ E] (Widaman et al.,2012)。該方程與前面提及的兩個方程是等價的,均擁有相同數目的自由參數和R2值, 其優勢在于不僅能夠直接計算交叉點的值, 而且能夠估計出其區間范圍。與傳統檢驗方法以及顯著性區域方法不同的是, 該方法可以根據交叉點的值或者位置直接判斷交互作用的性質, 而不必對基因與環境的交互項進行顯著性檢驗及其后續分析。若G×E交互作用呈按序型(ordinal)交互作用, 且兩條回歸線的交叉點位于或接近于積極環境的一端(橫坐標的右端), 則該交互作用符合素質-壓力模型。如果G×E交互作用呈非按序型(disordinal)交互作用, 且兩條回歸線的交叉點位于或接近于橫坐標的中間, 則該交互作用支持不同易感性模型。因此, 在新參數回歸模型檢驗方法中, 交叉點是關鍵參數之一。此外, Widaman等(Widaman et al.,2012; Belsky, Pluess, & Widaman, 2013)提出該方法可以同時對以下四種模型進行檢驗(1)弱的不同易感性模型; (2)強的不同易感性模型; (3)弱的素質-壓力模型; (4)強的素質-壓力模型。強的模型假設某些個體容易受環境的影響, 而另一些個體則完全不受環境的影響, 弱的模型則假設所有個體都受環境的影響, 但是一些個體比另一些個體受的影響更大。模型擬合度通過AIC和BIC (Akaike and Bayesian information criteria)來判斷。此外, 該方法也要求環境變量與因變量之間符合線性假設。

3 未來探究方向

3.1 理論問題的探討

目前無論是有關素質-壓力模型的研究, 還是有關不同易感性模型或者優勢反應敏感性模型的研究, 考察的幾乎均是某基因與某單一環境的交互作用, 而且環境指標主要集中于父母教養、生活事件、受虐經歷等微系統或者近端環境變量,因而攜帶某種基因型的個體是對所有的環境都表現出某種反應模式(三種模型中的一種), 還是僅對某特殊環境表現出該反應模式的問題尚不清楚。此外, 不同基因與某一環境, 以及多個基因與多種環境的交互作用模式也有待探索(張衛, 甄霜菊, 2013)。未來研究可同時考察近端環境和遠端環境(例如居住地的經濟發展水平、文化價值觀念等)等多種環境指標, 亦可采用多基因-環境設計,以探明不同的基因-環境交互作用模型是否具有領域特殊性, 以及其確切表現的問題。

既有研究顯示, 基因與環境的交互作用存在種族差異。近期的一項元分析進一步表明(van IJzendoorn, Belsky, & Bakermans-Kranenburg, 2012),在高加索人群中, 5-羥色胺轉運體啟動子區(serotonintransporter-linked polymorphic region, 5-HTTLPR)基因型與環境的交互作用符合不同易感性模型,在包括多種族的美籍人群中, 該交互作用則支持素質-壓力的觀點。我國是個多民族的國家, 然而有關我國不同民族的兒童青少年對環境的反應模式是否存在差異, 與西方文化背景下的兒童青少年的反應模式是否存在差異的問題尚有待考察。

基因的表達不是獨立于個體的發育成熟或者環境的靜態變量, 而是一個動態系統(Kaffman &Meaney, 2007; van IJzendoorn, Caspers, Bakermans-Kranenburg, Beach, & Philibert, 2010)。然而已有基因-環境交互作用的相關研究大多是橫段研究設計, 即使有縱向研究, 也主要是考察短期內的變化, 幾乎沒有涉及不同年齡階段的基因-環境交互作用的發展變化問題。因而基因-環境的交互作用模式是否隨年齡的增長而發展變化, 在某些階段表現為素質-壓力模式, 而在另一些階段則表現為不同易感性模型的問題也是未來研究可探討的內容之一。此外, 基因-環境交互作用只說明基因與環境效應的相互依賴性, 雖然諸多研究指出(Belsky, 1997; Bakermans-Kranenburg & van IJzendoorn, 2011), 個體基因對環境效應的差異性與神經生物系統的敏感性有關, 但具體的作用機制仍有待揭示。

3.2 測量與檢驗方法

某基因與環境的交互作用究竟是符合素質-壓力模型、優勢敏感性模型還是不同易感性模型,不僅與觀測到的具體交互作用模式有關, 而且還與所測量的環境變量與結果變量的性質和取值范圍, 以及所采用的統計檢驗方法有關。

概覽現有關于三種模型的研究可以發現, 支持素質-壓力模型的研究多局限于對消極環境,以及問題心理與行為的考察; 旨在驗證不同易感性模型的研究雖然開始采用積極環境指標, 譬如積極父母教養訓練(Bakermans-Kranenburg, van IJzendoorn, Mesman, Alink, & Juffer, 2008)、敏感性教養(Bradley & Corwyn, 2008)考察基因-環境交互作用形式, 但是因變量指標的選擇仍然主要基于問題視角, 針對積極心理與行為特征, 譬如自我調控、親社會行為等的研究尚不多見; 而那些支持優勢敏感性模型的研究多屬于干預研究,即創設了積極環境條件。未來研究需要同時測量個體成長的積極與消極環境, 積極與消極發展結果, 增大樣本的代表性(譬如所測量的青少年樣本不僅來自于普通學校, 而且來還來自職業學校等),以最大程度地提高所揭示的G×E模型的可靠性。

目前而言, 綜合運用傳統回歸法與新興研究方法獲得的檢驗結果更為可靠和令人信服, Roisman等(2012)和Hartman等(Hartman, Widaman, & Belsky,2014)在這方面已經作了較好的示范, 但是迄今采用該方法的研究仍寥寥可數, 而且新近的檢驗方法主要是針對素質-壓力模型和不同易感性模型的, 有關優勢反應敏感性模型的檢驗方法仍局限于傳統的回歸法。因而如何采用一種科學、有效地方法同時對三種模型進行檢驗是未來需要繼續探究的重要方法問題。

4 小結

素質-壓力模型是有關基因-環境交互作用的傳統理論模型, 不同易感性模型和優勢敏感性模型則是新近興起的模型, 運用實證數據檢驗三種模型的適切性是當前基因-環境交互作用研究領域的重要和熱點研究內容之一, 且愈來愈多的研究支持后兩種模型的合理性。未來研究不僅需要進一步探索三種理論模型的領域特殊性、種族差異等問題, 而且檢驗這些模型的研究方法也仍需繼續改善。

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