2015年《美國心臟協會冠狀動脈旁路移植術二級預防共識》解讀

摘要 2015-02，美國心臟協會發布了最新版《冠狀動脈旁路移植術二級預防共識》，在2011年《冠狀動脈旁路移植術指南》和《冠心病/血管粥樣硬化二級預防指南》的基礎上，對新近發表的二級預防相關臨床結果進行綜述和評價，就抗血小板治療、抗栓治療、血脂管理、β受體阻滯劑、高血壓管理、既往心肌梗死和左心室功能不全、糖尿病、戒煙、心臟康復治療、心血管疾病的自我管理、精神健康和認知功能受損、肥胖和代謝綜合征、營養、維生素和補充品和疫苗共15部分進行了深入探討，特別是在大劑量他汀類藥物療法、β受體阻滯劑和血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物在非合并心肌梗死/左心室功能不全患者中的使用、雙聯抗血小板療法等方面提出了新的建議。

作者單位：100037 北京市， 中國醫學科學院 北京協和醫學院 國家心血管病中心 阜外醫院

作者簡介：饒辰飛 博士研究生 主要研究方向為冠狀動脈旁路移植術注冊登記與質量改善研究 Email:raochenfeifuwai@126.com通訊作者：鄭哲 Email:zhengzhe@fuwai.com

盡管冠狀動脈旁路移植術（CABG）是缺血性心臟病的重要治療手段，能改善患者預后，但手術后的數月到數年，CABG后患者的固有冠狀動脈（冠脈）病變和靜脈橋都可能發生粥樣硬化病變的進展，并導致缺血事件的發生。二級預防藥物對于維持固有冠脈和靜脈橋的通暢，以及預防不良心血管事件具有重要的作用。2015-02，美國心臟協會發布了最新版CABG二級預防共識（新共識） [1]，在2011年CABG指南 [2]和冠心病/血管粥樣硬化二級預防指南 [3]的基礎上，對新近發表的二級預防相關臨床結果進行綜述和評價，就CABG相關的二級預防策略進行總結。新共識共分為抗血小板治療、抗栓治療、血脂管理、β受體阻滯劑、高血壓管理、既往心肌梗死和左心室功能不全、糖尿病、戒煙、心臟康復項目、心血管疾病的自我管理、精神健康和認知功能受損、肥胖和代謝綜合征、營養、維生素和補充品和疫苗共15部分。

中國心血管外科注冊登記研究顯示，我國醫生對CABG后二級預防的重視程度不夠，總體處方率明顯低于歐美國家，這可能影響手術效果和患者遠期預后。由于新共識具有較好的權威性、科學性和實用性，更加契合研究需要和臨床實踐，因此我們對新共識的特點和修改部分進行解讀。

1 抗血小板和抗栓治療

多項研究證實了阿司匹林對于CABG患者的安全性和遠期橋血管閉塞的預防作用，因此新共識仍推薦患者在圍術期和術后長期服用阿司匹林81～325 mg/d（推薦等級：Ⅰ，證據強度：A）。針對雙聯抗血小板對CABG患者的受益，最大的一項薈萃分析包括了5項隨機試驗和6項觀察研究，入選患者超過25 000例，發現與阿司匹林單藥治療相比，雙聯抗血小板療法可以降低靜脈橋血管閉塞率（RR=0.59，95%可信區間：0.43～0.82，P=0.02）和30天內死亡率（P<0.0001） [4]，這種受益在接受不停跳CABG患者中更為突出。因此，新共識建議所有接受不停跳CABG的患者在術后接受1年的雙聯抗血小板治療（阿司匹林81～162 mg/d +氯吡格雷75 mg/d）（推薦等級：Ⅰ，證據強度：A），同時推薦不能耐受阿司匹林的患者使用氯吡格雷75 mg/d替代（推薦等級：Ⅱa，證據強度：C）。考慮到我國60%的CABG手術是非停跳進行的，因此該推薦對我國患者具有重要的意義。另外，對于急性冠脈綜合征并接受CABG手術的患者，建議使用阿司匹林和普拉格雷或替格瑞洛作為首選雙聯療法，而不是氯吡格雷，主要是因為急性冠脈綜合征患者應用普拉格雷和替格瑞洛相對于氯吡格雷有更明確的受益（推薦等級：Ⅱa，證據強度：B）。

在阿司匹林還沒有常規使用的年代，有些研究表明華法林可以減少橋血管閉塞，但實際獲益不如阿司匹林，還會增加患者出血風險，因此新共識不推薦患者在CABG后常規使用華法林（推薦等級：Ⅲ，證據強度：A），除非患者有其他需要長期抗凝的情況（如機械瓣置換術、心房顫動）。針對新型抗凝藥物，如達比加群、阿哌沙班、利伐沙班，應用于CABG患者的證據不足，也不應常規使用（推薦等級：Ⅲ，證據強度：C）。

2 血脂管理

他汀類藥物可以降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，通過減少新生內膜形成和平滑肌增殖來抑制隱靜脈橋血管疾病的發展，改善遠期預后，同時也有證據顯示，他汀類藥物還具有非脂質相關作用，如抑制炎癥反應、血管收縮、血栓形成和血小板聚集等。因此早期和現在的指南都建議CABG患者在術后長期使用他汀類藥物（推薦等級：Ⅰ，證據強度：A）。

近期，研究熱點集中于高強度他汀類藥物治療使LDL-C≤70 mg/dl對于CABG患者預后的進一步改善作用。幾個針對冠心病患者的大規模隨機對照研究，如PROVE-IT TIMI 22研究和A to Z研究 [5]，進行了針對CABG患者的亞組分析，結果均支持高劑量他汀類藥物治療對CABG后患者的益處，如主要不良心血管事件和二次血運重建的發生率降低等。因此，新共識推薦小于75歲的患者，如果沒有禁忌證，均使用高劑量他汀類藥物治療（阿托伐他汀40～80 mg/d或者瑞舒伐他汀20～40 mg/d；推薦等級：Ⅰ，證據強度：A）。75歲以上患者很少入選臨床試驗，考慮到可能存在的不耐受和藥物相互作用，目前推薦75歲以上患者應用中等劑量他汀類藥物（推薦等級：Ⅰ，證據強度：A）。值得注意的是，一項國際多中心隨機對照臨床試驗——HPS-2 THRIVE研究發現，我國患者使用他汀類藥物后，肌病的發生率遠高于歐洲，因此針對我國患者高劑量他汀類藥物使用的安全性和受益需要進一步探討 [6]。

3 β受體阻滯劑的應用

1980至1990年間，多項研究都證明了急性心肌梗死發作期及發作后應用β受體阻滯劑治療的益處 [7，8]。對于心力衰竭的患者，β受體阻滯劑能使慢性心力衰竭患者死亡率降低30%，改善癥狀，提高生活質量 [9]。因此，指南推薦有心肌梗死病史或左心室功能不全的CABG患者在術后長期使用β受體阻滯劑（推薦等級：Ⅰ，證據強度：A）。值得注意的是，Zhang等 [10]進行了一項大樣本的單中心觀察性研究，發現術后長期使用β受體阻滯劑可以明顯改善CABG患者的遠期預后，無論患者是否有心肌梗死病史。該研究發表于指南發布之后，相信進一步的研究可能就這一問題進行更深入的探討。

β受體阻滯劑因為其對β1腎上腺能神經的阻滯作用一直是心房顫動發作時控制心率及預防心房顫動發作的基礎用藥 [11]。一項薈萃分析研究表明，術前預防性給予β受體阻滯劑能使術后心房顫動發生率降低50% [12]。盡管目前對于術前β受體阻滯劑的預防性使用對于患者遠期預后的改善作用還有爭議，但由于β受體阻滯劑對CABG后心房顫動的預防作用，新共識仍推薦所有患者術前使用β受體阻滯劑（推薦等級：Ⅰ，證據強度：A）。

4 高血壓管理

需要行CABG的患者中大約有80%的患者有高血壓病 [13]。術后如何使用降壓藥，應當充分考慮患者在術前使用的藥物組合。結合高血壓患者降壓目標方面的研究成果，新共識推薦降壓目標確定為140/85 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa；推薦等級：Ⅱa，證據強度：B）。

應用β受體阻滯劑治療高血壓也是一個具有爭議的話題。Bangalore等 [9]對近期的研究進行了綜述，得出結論認為β受體阻滯劑的長期降壓效果不如其他抗高血壓藥物（如利尿劑）。此外，應用β受體阻滯劑降壓常常還會帶來一些不良作用，如體重增加、乏力、性功能障礙，從而導致患者服藥依從性降低。因此，是否應用β受體阻滯劑作為高血壓的長期治療用藥，取決于患者是否合并一些心血管疾病，如既往心肌梗死和心力衰竭。新共識認為，不合并心肌梗死或左心室功能不全的高血壓患者在CABG后可以長期使用β受體阻滯劑降壓，但其他藥物可能更有效、更易耐受（推薦等級：Ⅱb，證據強度：B）。

對于伴有近期心肌梗死、左心室功能障礙、糖尿病及慢性腎臟病的患者，應該考慮用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）類藥物。此類藥物的降壓效果依賴患者的容量狀況，因此常常聯合利尿劑降壓 [14]。需要注意的是，IMAGINE研究發現，對于不合并左心室功能障礙、胰島素依賴的糖尿病以及腎功能不全的CABG后患者，使用ACEI后患者主要復合終點事件發生率顯著增加（P=0.04），不良事件（如低血壓）發生率也有所增加 [15]。因此，在該研究納入的特定人群中，CABG后早期應用ACEI類藥物反而會給患者帶來危害而非受益。綜合上述觀點，新共識推薦對于存在近期心肌梗死、左心室功能不全、糖尿病或慢性腎臟病的患者在CABG后使用ACEI類藥物，并提醒醫生在術后認真評估患者腎功能以確定藥物開始時間和劑量選擇（推薦等級：Ⅰ，證據強度：B）。而對于不合并近期心肌梗死或左心室功能不全或糖尿病或慢性腎臟病，不建議長期使用ACEI（推薦等級：Ⅲ，證據強度：B）。

如果上面兩種降壓藥無法使患者血壓達標，新共識建議加用鈣拮抗劑或利尿劑（推薦等級：Ⅱa，證據強度：B）。

5 既往心肌梗死和左心室功能不全

對于既往心肌梗死或左心室功能不全的患者，β受體阻滯劑（推薦等級：Ⅰ，證據強度：A）和ACEI/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類藥物（推薦等級：Ⅰ，證據強度：B）是常規推薦，已如前述。新共識還詳細討論了螺內酯和植入型心律轉復除顫器（ICD）的使用指證和時機。

RALES研究中，螺內酯可以使紐約心功能分級Ⅲ～Ⅳ級、左心室射血分數（LVEF）＜35%的患者的總體死亡率的相對危險度降低30%，心力衰竭再住院率降低，癥狀緩解 [16]。此后，EMPHASIS-HF研究發現，依普利酮對于輕度心力衰竭、LVEF＜35%的患者也有益處 [17]。值得注意的是，醛固酮拮抗劑往往是對于正在接受兩種神經激素抑制劑類藥物（β受體阻滯劑，ACEI/ARB）后仍有持續性心力衰竭癥狀患者的輔助用藥。因此，新共識推薦對于CABG后左心室功能不全（LVEF＜35%）且存在紐約心功能分級Ⅱ～Ⅳ級心力衰竭癥狀的患者，應當在β受體阻滯劑和ACEI的基礎上加用醛固酮拮抗劑（推薦等級：Ⅱa，證據強度：B）。

在CABG Patch研究中，對于LVEF＜35%的患者，在行擇期CABG時，預防性的ICD植入并不能提高患者的生存率 [18]。值得注意的是，這項臨床試驗中71%的死亡是非致死性心律失常引起的，患者植入ICD的獲益有限，經驗型的ICD植入還將降低CABG后6個月的生活質量，所以新共識并不推薦術后左心室功能不全（LVEF<35%）的患者安裝ICD預防心原性猝死，除非在術后已使用3個月針對性的藥物治療后仍存在持續的左心室功能不全（推薦等級：Ⅲ，證據強度：A）。

6 合并糖尿病的CABG患者的血糖管理

在我國，接受CABG的患者合并糖尿病的比例逐年增加，約為30% [19]。對于所有接受CABG的患者，應該實現最優的長期血糖管理。鑒于心血管疾病是糖尿病患者最常見的并發癥和死亡原因，嚴格地控制血糖尤為重要。對于大多數患者，將糖化血紅蛋白降至7%是合理的（推薦等級：Ⅱa，證據強度：B），這能減少糖尿病的微血管病變，而且血糖如果及早達標，還能減少大血管疾病的發生 [20]。如果治療不會導致低血糖，對患者進行更嚴格的血糖管理（糖化血紅蛋白＜6.5%）也可以，而對于老年人和容易發生低血糖的患者，較為寬松的血糖管理更為合理，如將糖化血紅蛋白目標定為8%。

7 CABG患者的戒煙方案

我國CABG后患者5 年時持續吸煙者比例約為20%。對于接受CABG的患者，吸煙對于短期和長期臨床結局均有不利影響。在外科術后早期，吸煙患者的肺不張和肺炎的發生率增加，機械輔助通氣和重癥監護的需求更高 [21,22]。對于接受心臟外科手術的患者，吸煙不僅增加呼吸相關并發癥，還與深部胸骨切口感染風險增加有關 [23]。吸煙者心肌缺血的發病率高 [24]，再次接受冠脈血運重建的比例高 [25, 26]。特別要注意的是，吸煙會增加隱靜脈橋血管疾病發病率 [27]。因此，CABG患者戒煙非常重要。新共識認為，在圍術期勸導患者戒煙并提供戒煙咨詢，對于改善患者近遠期預后都具有積極的影響（推薦等級：Ⅰ，證據強度：A）。

新共識還討論了尼古丁替代療法在CABG患者中的使用，總的來說，目前專門針對CABG患者的研究不多，共識建議在提供戒煙勸告和咨詢后，為CABG后出院且病情穩定的患者提供尼古丁替代療法（安非他酮、伐尼克蘭）（推薦等級：Ⅱa，證據強度：B），可以考慮為CABG后住院患者提供尼古丁替代療法（安非他酮、伐尼克蘭），但應當充分考慮個體情況（推薦等級：Ⅱb，證據強度：B）。

8 其他

新共識還就心臟康復治療、心血管疾病的自我管理、精神健康和認知功能受損、肥胖和代謝綜合征、營養、維生素和補充品和疫苗進行了深入的探討，并提出以下建議：（1）推薦所有CABG后患者接受心臟康復項目，最好是在術后住院期間介紹患者開始心臟康復項目（推薦等級：Ⅰ，證據強度：A）。（2）對于CABG后患者，建議與初級保健醫生和精神健康專家合作，對患者進行抑郁篩查（推薦等級：Ⅱa，證據強度：B）。（3）對于CABG后抑郁患者，接受認知行為療法或協作醫療可能受益（推薦等級：Ⅱa，證據強度：B）。（4）建議測量CABG患者的腰圍和臀圍并計算腰臀比來評估腹型肥胖，即使體重指數在正常范圍內（推薦等級：Ⅱa，證據強度：C）。（5）對于體重指數＞35 kg/m 2且已接受生活方式干預但仍然未實現明顯的體重降低的CABG患者，可以考慮肥胖治療手術（推薦等級：Ⅱb，證據強度：C）。（6）對缺乏某種維生素的CABG患者應考慮補充相應維生素，但是其療效尚不確定（推薦等級：Ⅱb，證據強度：C）。（7）可予以CABG患者補充ω-3脂肪酸和抗氧化維生素，以預防術后心房顫動，但是仍需進一步的臨床研究來支持抗氧化維生素的常規應用（推薦等級：Ⅱb，證據強度：A）。（8）所有CABG患者應每年接受流感疫苗接種，有禁忌證者除外（推薦等級：Ⅰ，證據強度：B）。

需要注意的是，我國冠心病患者尚未普遍接受心臟康復治療，患者自我管理知識不足、能力有限，用藥依從性差 [25,26]；很多觀念在我國的普及不足，比如流感疫苗的接種和對患者腹型肥胖、精神健康的關注。國外很多研究顯示了這類非傳統二級預防手段對于冠心病（包括CABG）患者的受益，但我國的相關證據不足，也缺乏這類策略的使用安全性的驗證。因此，亟需開展設計嚴謹的前瞻性臨床研究探討這些方法對我國CABG患者遠期預后和生活質量的影響。

9 小結

2015-01，美國總統奧巴馬提出了精準醫療計劃 [27]，強調基于遺傳和家族信息，為患者制定個體化的治療策略。然而，面對我國心臟外科醫生總體二級預防重視程度不足，患者自我健康管理知識和能力較差的局面，基于臨床研究證據和指南，積極采納目前已被證實的藥物和策略具有更現實和深遠的意義。

2015-05，阜外醫院牽頭啟動了CABG質量改善系列研究（MISSION），首先進行的兩個研究MISSION-1（二級預防質量改善，NCT02430012）和MISSION-2（用藥依從性質量改善，注冊號：NCT02432469）旨在設計一系列針對二級預防重視程度和出院醫囑帶藥指南依從性的干預措施，并采用整群隨機分組對照的方法，驗證干預措施的有效性，通過這一努力推動我國二級預防的指南依從性和整體表現。

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