非感染性冠狀動脈炎的研究進(jìn)展

摘要 冠狀動脈炎是一種特殊類型的血管炎，是引起冠狀動脈性心臟病的少見原因，容易被臨床醫(yī)生忽視。成人心臟科常遇到的非感染性冠狀動脈炎包括：系統(tǒng)性血管炎的冠狀動脈受累（大動脈炎和巨細(xì)胞動脈炎）以及累及冠狀動脈的單器官的血管炎（孤立性主動脈炎、嗜酸性冠狀動脈炎和Kounis綜合征）。它們具有各自的流行病學(xué)特點、病理基礎(chǔ)、臨床表現(xiàn)、治療措施和預(yù)后，本文針對以上內(nèi)容進(jìn)行了系統(tǒng)回顧和總結(jié)，以加深大家對該類疾病的認(rèn)識。

作者單位：100037 北京市，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院 心內(nèi)科

作者簡介： 高國峰 住院醫(yī)師 博士 主要從事心內(nèi)科臨床工作 Email: ggf03@163.com 通訊作者：吳元 Email:WuYuan9898@sina.com

冠狀動脈性心臟病是嚴(yán)重威脅人類健康的疾病，首要的病因是冠狀動脈粥樣硬化，隨著研究的深入，它的發(fā)病機(jī)制和防治措施已被人們更加深入的認(rèn)識。除了冠狀動脈粥樣硬化外，還有其他一些少見的非動脈粥樣硬化原因的冠狀動脈性心臟病，可導(dǎo)致缺血性心臟病，其中包括冠狀動脈炎。由于發(fā)病人群與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病有重疊，臨床表現(xiàn)和造影特點很多時候不具備特異性特征，冠狀動脈炎常常被漏診或誤診。但冠狀動脈炎的治療方法又與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病有所不同，支架置入的效果不佳，有時支架置入反而對患者的預(yù)后帶來不利的影響，所以這類疾病應(yīng)當(dāng)?shù)玫叫呐K科醫(yī)生更多的重視。冠狀動脈炎是一種特殊類型的血管炎，血管炎是以血管壁的炎癥反應(yīng)為首要特征的，炎癥反應(yīng)至少存在于整個疾病過程的某一時期 [1]。血管炎可以根據(jù)病因分為感染性血管炎和非感染性血管炎，前者是指直接由于病原體侵襲和增殖而導(dǎo)致的血管壁炎癥反應(yīng)，后者恰恰相反。冠狀動脈炎也可由感染所致，即感染性冠狀動脈炎(ICA )，病原體包括細(xì)菌、真菌、梅毒螺旋體、病毒等。本文總結(jié)了成人心臟科常遇到的非感染性冠狀動脈炎的分類、臨床特征和診治原則。

1 系統(tǒng)性血管炎的冠狀動脈受累

所有類型的系統(tǒng)性血管炎均可累及冠狀動脈 [2]，其中大動脈炎（TAK）和巨細(xì)胞動脈炎（GCA）一般只累及心外膜下冠狀動脈，而包括結(jié)節(jié)性多動脈炎（PAN）、嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA）、肉芽腫性多血管炎（GPA）、顯微鏡下多血管炎（MPA）、白塞病（BD）等中小血管炎,既可累及心外膜下冠狀動脈，也可累及冠狀動脈微循環(huán)。下面闡述在心臟科臨床中易遇到的大動脈炎和巨細(xì)胞動脈炎。

1.1 大動脈炎

文獻(xiàn)報道大動脈炎冠狀動脈受累的比例差異較大，通過冠狀動脈造影證實最多達(dá)60%的大動脈炎患者存在冠狀動脈受累，但是只有5%～20%有相應(yīng)癥狀 [2-7]，患者可以表現(xiàn)為心絞痛、急性心肌梗死、心律失常或者心力衰竭。心肌缺血是大動脈炎的主要死因之一 [5]。狹窄的冠狀動脈節(jié)段多位于開口或者近段（>70%），少部分患者表現(xiàn)為彌漫病變或者局限的遠(yuǎn)段狹窄、管狀動脈瘤以及冠狀動脈內(nèi)瘺 [4, 6, 8]。血管炎癥是冠狀動脈病變的主要機(jī)制，開口狹窄多由于冠狀動脈竇部主動脈病變延伸所致 [9]，但是繼發(fā)于高血壓和慢性炎癥狀態(tài)的早發(fā)動脈粥樣硬化也是重要致病因素 [10]。除少數(shù)典型表現(xiàn)外（如冠狀動脈擴(kuò)張或串珠樣改變），單從冠狀動脈造影形態(tài)難以確定冠狀動脈病變是炎癥或非炎癥性，目前尚無血管內(nèi)超聲（IVUS）或光學(xué)相干斷層掃描（OCT）的研究。冠狀動脈炎的診斷往往需要其他臨床表現(xiàn)和輔助檢查佐證，如心臟外表現(xiàn)、炎癥標(biāo)志物水平、活動性大血管受累的證據(jù)等。

大動脈炎引起的冠狀動脈炎治療措施包括藥物、介入和外科手術(shù)。活動性炎癥存在時糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑是首要治療措施。冠狀動脈存在嚴(yán)重狹窄時僅通過藥物治療患者的預(yù)后較差，許多患者死于冠狀動脈事件，這時需考慮血運(yùn)重建。在炎癥活動期應(yīng)避免手術(shù)治療，但是患者出現(xiàn)急性冠狀動脈綜合征時也需盡早手術(shù)，同時加用激素和免疫抑制劑 [8]。血運(yùn)重建的方法包括冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）、經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)（PTCA）、支架置入，選擇時需考慮病變的數(shù)量、部位和特點，目前尚未確定最佳的血運(yùn)重建措施。由于鎖骨下動脈常常受到累及 [11]，故不推薦冠狀動脈旁路移植術(shù)時選擇內(nèi)乳動脈橋。冠狀動脈炎支架置入的主要問題是再狹窄，文獻(xiàn)報道術(shù)后5～10年的再狹窄率明顯高于冠狀動脈旁路移植術(shù) [3, 12]。最近新型藥物洗脫支架的應(yīng)用降低了再狹窄率 [13-15]，為血運(yùn)重建策略提供了更多的選擇。在所有的病例中，病情活動的有效控制是保持橋血管或支架通暢率的基礎(chǔ)。

1.2 巨細(xì)胞動脈炎

巨細(xì)胞動脈炎的冠狀動脈受累比較少見 [2, 16]，可以表現(xiàn)為胸痛、呼吸困難、心力衰竭、心律失常和心原性猝死。由于巨細(xì)胞動脈炎多老年起病，會伴隨諸多心血管疾病的危險因素，這時鑒別血管炎或是動脈粥樣硬化所致的冠狀動脈疾病比較困難，血清學(xué)標(biāo)志物、心電圖和冠狀動脈造影特點的特異性都不夠。因此這種情況下需要高度的臨床提示 [17]，當(dāng)巨細(xì)胞動脈炎的患者反復(fù)發(fā)作頭痛癥狀或風(fēng)濕性多肌痛時，又出現(xiàn)急性冠狀動脈綜合征，高度懷疑活動性血管炎所致，除心肌缺血藥物治療外（抗血小板、抗凝、他汀、血運(yùn)重建），應(yīng)給予大劑量激素治療。與大動脈炎類似，當(dāng)冠狀動脈旁路移植術(shù)作為血運(yùn)重建方案時，不建議選擇內(nèi)乳動脈橋，因為40%～75%的患者鎖骨下動脈受累 [11, 18]。

2 單器官的血管炎

根據(jù)CHCC2012命名系統(tǒng)的定義 [1]，單器官的血管炎（SOV）是指在一個器官內(nèi)的任何大小動脈或靜脈的血管炎，并且沒有特征提示它是系統(tǒng)性血管炎的一部分表現(xiàn)。在器官或器官系統(tǒng)內(nèi)血管炎的分布可以是局灶的或是多灶的（彌漫的） [19]。一些患者初始診斷為SOV，之后可逐漸進(jìn)展出其他表現(xiàn)，這時需要考慮將其重新歸類為系統(tǒng)性血管炎的一種表現(xiàn)。所以該疾病的診斷需要靠長時間的隨訪確定，建議至少6個月 [19]。下面總結(jié)累及冠狀動脈的SOV。

2.1 孤立性主動脈炎

通過尸檢和主動脈瘤切除術(shù)的標(biāo)本人們發(fā)現(xiàn)了局限于主動脈的血管炎 [20, 21]。兩項大樣本量的外科病理學(xué)研究分別分析了1 204個胸/腹主動脈和513個升主動脈的標(biāo)本，分別發(fā)現(xiàn)了36個（69%）和21個（47%）病例是與系統(tǒng)性疾病無關(guān)的非感染性主動脈炎，也就是孤立性主動脈炎。這些孤立性主動脈炎患者的外科手術(shù)原因包括主動脈瘤、主動脈瓣功能異常和冠狀動脈受累。但是這些病例中的冠狀動脈病變僅為少數(shù)，并且缺乏病變形態(tài)、病理等資料。絕大多數(shù)患者單純外科手術(shù)治療，僅小部分患者（5%）在隨訪過程中出現(xiàn)主動脈其他部位的動脈瘤。

2.2 嗜酸性冠狀動脈炎

嗜酸性冠狀動脈炎是一種罕見的疾病，特征是在冠狀動脈壁出現(xiàn)以嗜酸性粒細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞浸潤，目前都是個案報道或病例總結(jié)，尚無較大樣本量的臨床研究。發(fā)病年齡多為青中年，總體女性多于男性。該疾病與冠狀動脈自發(fā)夾層密切相關(guān)。根據(jù)不同文獻(xiàn)的報道，患者可以伴或不伴冠狀動脈自發(fā)夾層。無冠狀動脈夾層的患者，男性更多見，有心絞痛病史，多為自發(fā)型心絞痛特點，發(fā)作時間多在夜間至清晨，這些患者猝死也常常在清晨。多數(shù)病例無支氣管哮喘和藥物過敏史 [22-25]。而伴隨冠狀動脈夾層的患者，幾乎均為女性，部分患者處在產(chǎn)后時期，發(fā)病之前無心絞痛癥狀，亦無動脈粥樣硬化的危險因素，起病即表現(xiàn)為突發(fā)胸痛或猝死 [22-24, 26-30]。受累的冠狀動脈均為心內(nèi)膜下動脈，前降支多見，偶有其他冠狀動脈或者多支病變。病理可見冠狀動脈壁嚴(yán)重的炎癥細(xì)胞浸潤，以嗜酸性粒細(xì)胞為主，局限在冠狀動脈外膜和外膜周圍組織，內(nèi)膜和中膜炎癥表現(xiàn)很輕，內(nèi)外彈力板保留，無纖維素樣壞死或肉芽腫形成。其他組織和器官未發(fā)現(xiàn)血管炎。冠狀動脈壁的自發(fā)夾層或壁內(nèi)出血與內(nèi)膜滋養(yǎng)動脈破裂有關(guān)。

該疾病的病因和發(fā)病機(jī)制不明，過敏和免疫介導(dǎo)機(jī)制可能扮演了重要角色，目前僅有一些假說。可能與激素水平變化相關(guān)，影響了嗜酸性粒細(xì)胞的活性 [28]。肥大細(xì)胞可能參與到疾病過程中，肥大細(xì)胞分泌細(xì)胞因子吸引并激活嗜酸性粒細(xì)胞，而肥大細(xì)胞本身會聚集在動脈粥樣硬化斑塊區(qū)域 [23]。存在明顯動脈粥樣硬化的患者，動脈硬化斑塊可能產(chǎn)生一種“支架效應(yīng)”，使動脈管壁更加堅硬，這個假說可以解釋為什么冠狀動脈自發(fā)夾層多出現(xiàn)在沒有動脈疾病的人群 [28, 31]。

因為起病突然，缺乏特異的臨床癥狀和體征，嗜酸性冠狀動脈炎的診斷需要依靠病理結(jié)果。沒有針對性的治療措施，文獻(xiàn)報道的治療經(jīng)驗主要來自冠狀動脈自發(fā)夾層的存活患者。有病例報道冠狀動脈自發(fā)夾層的產(chǎn)后女性患者應(yīng)用潑尼松和環(huán)磷酰胺治療，3個月后復(fù)查冠狀動脈造影提示血管病變恢復(fù) [32]。更多的經(jīng)過造影證實的冠狀動脈自發(fā)夾層的患者應(yīng)用血運(yùn)重建治療，根據(jù)臨床表現(xiàn)、夾層的范圍和心肌缺血范圍決定治療方式。抗栓治療的應(yīng)用尚有爭議，因為可能促使夾層進(jìn)展 [29]。由于很高的猝死發(fā)生率，嗜酸性冠狀動脈炎的總體預(yù)后很差。

2.3 Kounis綜合征

Kounis綜合征并不是典型意義的血管炎，但是炎癥反應(yīng)是該疾病發(fā)生、發(fā)展的重要原因。Kounis綜合征是一種特殊類型的急性冠狀動脈綜合征，急性冠狀動脈綜合征與嚴(yán)重的過敏反應(yīng)同時出現(xiàn) [33]。很早以前人們就發(fā)現(xiàn)了心血管癥狀與過敏反應(yīng)的關(guān)聯(lián)，1991年Kounis等 [34]對其進(jìn)行了詳細(xì)的描述。隨著更多研究的進(jìn)行，人們更加深入地認(rèn)知了它的發(fā)病機(jī)制。肥大細(xì)胞在整個炎癥過程中起到了核心作用。在過敏反應(yīng)發(fā)生時，肥大細(xì)胞發(fā)生脫顆粒，各種炎癥介質(zhì)釋放到了局部和整個血液循環(huán)中。這些介質(zhì)多數(shù)具有重要的心血管活性 [33]，包括誘發(fā)冠狀動脈收縮、激活血小板和凝血瀑布、降解斑塊纖維帽。肥大細(xì)胞釋放的炎癥介質(zhì)超過一定閾值時可誘發(fā)冠狀動脈痙攣和（或）斑塊侵蝕或破裂 [35]，進(jìn)而導(dǎo)致急性心肌梗死或支架內(nèi)血栓形成。

Kounis綜合征的臨床表現(xiàn)可以分為三個類型 [33]。Ⅰ型：正常或接近正常的冠狀動脈，并且沒有冠狀動脈疾病的危險因素，急性炎癥介質(zhì)的釋放導(dǎo)致冠狀動脈痙攣。Ⅱ型：冠狀動脈內(nèi)已經(jīng)存在穩(wěn)定的動脈粥樣硬化斑塊，急性炎癥介質(zhì)的釋放既可以單純導(dǎo)致冠狀動脈痙攣，也可以同時誘發(fā)冠狀動脈痙攣和斑塊侵蝕或破裂，后者表現(xiàn)為急性心肌梗死。Ⅲ型：冠狀動脈支架內(nèi)血栓形成，抽吸出的血栓經(jīng)過染色可見嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞。

治療需要同時考慮過敏反應(yīng)和心臟問題，藥物可能加重過敏反應(yīng)或者影響心功能 [33, 36, 37]。I型可單純應(yīng)用抗過敏治療，Ⅱ型和Ⅲ型需要同時治療急性冠狀動脈綜合征。急性冠狀動脈事件的治療方面，由于痙攣是Kounis綜合征的重要發(fā)病機(jī)制，藥物治療中需要包括抗痙攣藥物，如硝酸酯類和鈣拮抗劑。應(yīng)遵循目前急性冠狀動脈綜合征的指南進(jìn)行治療，但是這些藥物在Kounis綜合征的患者中是否會加重過敏反應(yīng)是未知的，并且β受體阻滯劑可能加重冠狀動脈痙攣，因此所有的患者都需要個體評估。阿片類藥物需謹(jǐn)慎使用，因為可能誘導(dǎo)肥大細(xì)胞脫顆粒，加重過敏反應(yīng)。對于Ⅲ型的患者需要立即行血栓抽吸，吸出的物質(zhì)做病理學(xué)檢查，明確有無嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞。抗過敏治療方面，可應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥物。嚴(yán)重的過敏反應(yīng)需要液體復(fù)蘇，同時需要兼顧心功能的情況。腎上腺素可能加重心肌缺血，尤其是在既往應(yīng)用β受體阻滯劑的患者中會加重冠狀動脈痙攣，此時需要權(quán)衡利弊。

綜上，不同類型的非感染性冠狀動脈炎具有不同的特點和預(yù)后，可以表現(xiàn)為穩(wěn)定性缺血性心臟病、急性冠狀動脈綜合征甚至猝死，需要臨床醫(yī)生保持警惕，尤其是對于動脈粥樣硬化低危的患者。許多非感染性冠狀動脈炎的患者需要糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療，早期診斷可以為患者帶來更多的獲益，病因和發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步研究。如果能夠識別冠狀動脈炎發(fā)病的高危因素或確立篩查方法，將對這類患者將大有裨益。