非感染性冠狀動脈炎的研究進展

摘要 冠狀動脈炎是一種特殊類型的血管炎，是引起冠狀動脈性心臟病的少見原因，容易被臨床醫生忽視。成人心臟科常遇到的非感染性冠狀動脈炎包括：系統性血管炎的冠狀動脈受累（大動脈炎和巨細胞動脈炎）以及累及冠狀動脈的單器官的血管炎（孤立性主動脈炎、嗜酸性冠狀動脈炎和Kounis綜合征）。它們具有各自的流行病學特點、病理基礎、臨床表現、治療措施和預后，本文針對以上內容進行了系統回顧和總結，以加深大家對該類疾病的認識。

作者單位：100037 北京市，中國醫學科學院 北京協和醫學院 國家心血管病中心 阜外醫院 心內科

作者簡介： 高國峰 住院醫師 博士 主要從事心內科臨床工作 Email: ggf03@163.com 通訊作者：吳元 Email:WuYuan9898@sina.com

冠狀動脈性心臟病是嚴重威脅人類健康的疾病，首要的病因是冠狀動脈粥樣硬化，隨著研究的深入，它的發病機制和防治措施已被人們更加深入的認識。除了冠狀動脈粥樣硬化外，還有其他一些少見的非動脈粥樣硬化原因的冠狀動脈性心臟病，可導致缺血性心臟病，其中包括冠狀動脈炎。由于發病人群與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病有重疊，臨床表現和造影特點很多時候不具備特異性特征，冠狀動脈炎常常被漏診或誤診。但冠狀動脈炎的治療方法又與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病有所不同，支架置入的效果不佳，有時支架置入反而對患者的預后帶來不利的影響，所以這類疾病應當得到心臟科醫生更多的重視。冠狀動脈炎是一種特殊類型的血管炎，血管炎是以血管壁的炎癥反應為首要特征的，炎癥反應至少存在于整個疾病過程的某一時期 [1]。血管炎可以根據病因分為感染性血管炎和非感染性血管炎，前者是指直接由于病原體侵襲和增殖而導致的血管壁炎癥反應，后者恰恰相反。冠狀動脈炎也可由感染所致，即感染性冠狀動脈炎(ICA )，病原體包括細菌、真菌、梅毒螺旋體、病毒等。本文總結了成人心臟科常遇到的非感染性冠狀動脈炎的分類、臨床特征和診治原則。

1 系統性血管炎的冠狀動脈受累

所有類型的系統性血管炎均可累及冠狀動脈 [2]，其中大動脈炎（TAK）和巨細胞動脈炎（GCA）一般只累及心外膜下冠狀動脈，而包括結節性多動脈炎（PAN）、嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA）、肉芽腫性多血管炎（GPA）、顯微鏡下多血管炎（MPA）、白塞病（BD）等中小血管炎,既可累及心外膜下冠狀動脈，也可累及冠狀動脈微循環。下面闡述在心臟科臨床中易遇到的大動脈炎和巨細胞動脈炎。

1.1 大動脈炎

文獻報道大動脈炎冠狀動脈受累的比例差異較大，通過冠狀動脈造影證實最多達60%的大動脈炎患者存在冠狀動脈受累，但是只有5%～20%有相應癥狀 [2-7]，患者可以表現為心絞痛、急性心肌梗死、心律失常或者心力衰竭。心肌缺血是大動脈炎的主要死因之一 [5]。狹窄的冠狀動脈節段多位于開口或者近段（>70%），少部分患者表現為彌漫病變或者局限的遠段狹窄、管狀動脈瘤以及冠狀動脈內瘺 [4, 6, 8]。血管炎癥是冠狀動脈病變的主要機制，開口狹窄多由于冠狀動脈竇部主動脈病變延伸所致 [9]，但是繼發于高血壓和慢性炎癥狀態的早發動脈粥樣硬化也是重要致病因素 [10]。除少數典型表現外（如冠狀動脈擴張或串珠樣改變），單從冠狀動脈造影形態難以確定冠狀動脈病變是炎癥或非炎癥性，目前尚無血管內超聲（IVUS）或光學相干斷層掃描（OCT）的研究。冠狀動脈炎的診斷往往需要其他臨床表現和輔助檢查佐證，如心臟外表現、炎癥標志物水平、活動性大血管受累的證據等。

大動脈炎引起的冠狀動脈炎治療措施包括藥物、介入和外科手術。活動性炎癥存在時糖皮質激素聯合免疫抑制劑是首要治療措施。冠狀動脈存在嚴重狹窄時僅通過藥物治療患者的預后較差，許多患者死于冠狀動脈事件，這時需考慮血運重建。在炎癥活動期應避免手術治療，但是患者出現急性冠狀動脈綜合征時也需盡早手術，同時加用激素和免疫抑制劑 [8]。血運重建的方法包括冠狀動脈旁路移植術（CABG）、經皮冠狀動脈腔內成形術（PTCA）、支架置入，選擇時需考慮病變的數量、部位和特點，目前尚未確定最佳的血運重建措施。由于鎖骨下動脈常常受到累及 [11]，故不推薦冠狀動脈旁路移植術時選擇內乳動脈橋。冠狀動脈炎支架置入的主要問題是再狹窄，文獻報道術后5～10年的再狹窄率明顯高于冠狀動脈旁路移植術 [3, 12]。最近新型藥物洗脫支架的應用降低了再狹窄率 [13-15]，為血運重建策略提供了更多的選擇。在所有的病例中，病情活動的有效控制是保持橋血管或支架通暢率的基礎。

1.2 巨細胞動脈炎

巨細胞動脈炎的冠狀動脈受累比較少見 [2, 16]，可以表現為胸痛、呼吸困難、心力衰竭、心律失常和心原性猝死。由于巨細胞動脈炎多老年起病，會伴隨諸多心血管疾病的危險因素，這時鑒別血管炎或是動脈粥樣硬化所致的冠狀動脈疾病比較困難，血清學標志物、心電圖和冠狀動脈造影特點的特異性都不夠。因此這種情況下需要高度的臨床提示 [17]，當巨細胞動脈炎的患者反復發作頭痛癥狀或風濕性多肌痛時，又出現急性冠狀動脈綜合征，高度懷疑活動性血管炎所致，除心肌缺血藥物治療外（抗血小板、抗凝、他汀、血運重建），應給予大劑量激素治療。與大動脈炎類似，當冠狀動脈旁路移植術作為血運重建方案時，不建議選擇內乳動脈橋，因為40%～75%的患者鎖骨下動脈受累 [11, 18]。

2 單器官的血管炎

根據CHCC2012命名系統的定義 [1]，單器官的血管炎（SOV）是指在一個器官內的任何大小動脈或靜脈的血管炎，并且沒有特征提示它是系統性血管炎的一部分表現。在器官或器官系統內血管炎的分布可以是局灶的或是多灶的（彌漫的） [19]。一些患者初始診斷為SOV，之后可逐漸進展出其他表現，這時需要考慮將其重新歸類為系統性血管炎的一種表現。所以該疾病的診斷需要靠長時間的隨訪確定，建議至少6個月 [19]。下面總結累及冠狀動脈的SOV。

2.1 孤立性主動脈炎

通過尸檢和主動脈瘤切除術的標本人們發現了局限于主動脈的血管炎 [20, 21]。兩項大樣本量的外科病理學研究分別分析了1 204個胸/腹主動脈和513個升主動脈的標本，分別發現了36個（69%）和21個（47%）病例是與系統性疾病無關的非感染性主動脈炎，也就是孤立性主動脈炎。這些孤立性主動脈炎患者的外科手術原因包括主動脈瘤、主動脈瓣功能異常和冠狀動脈受累。但是這些病例中的冠狀動脈病變僅為少數，并且缺乏病變形態、病理等資料。絕大多數患者單純外科手術治療，僅小部分患者（5%）在隨訪過程中出現主動脈其他部位的動脈瘤。

2.2 嗜酸性冠狀動脈炎

嗜酸性冠狀動脈炎是一種罕見的疾病，特征是在冠狀動脈壁出現以嗜酸性粒細胞為主的炎癥細胞浸潤，目前都是個案報道或病例總結，尚無較大樣本量的臨床研究。發病年齡多為青中年，總體女性多于男性。該疾病與冠狀動脈自發夾層密切相關。根據不同文獻的報道，患者可以伴或不伴冠狀動脈自發夾層。無冠狀動脈夾層的患者，男性更多見，有心絞痛病史，多為自發型心絞痛特點，發作時間多在夜間至清晨，這些患者猝死也常常在清晨。多數病例無支氣管哮喘和藥物過敏史 [22-25]。而伴隨冠狀動脈夾層的患者，幾乎均為女性，部分患者處在產后時期，發病之前無心絞痛癥狀，亦無動脈粥樣硬化的危險因素，起病即表現為突發胸痛或猝死 [22-24, 26-30]。受累的冠狀動脈均為心內膜下動脈，前降支多見，偶有其他冠狀動脈或者多支病變。病理可見冠狀動脈壁嚴重的炎癥細胞浸潤，以嗜酸性粒細胞為主，局限在冠狀動脈外膜和外膜周圍組織，內膜和中膜炎癥表現很輕，內外彈力板保留，無纖維素樣壞死或肉芽腫形成。其他組織和器官未發現血管炎。冠狀動脈壁的自發夾層或壁內出血與內膜滋養動脈破裂有關。

該疾病的病因和發病機制不明，過敏和免疫介導機制可能扮演了重要角色，目前僅有一些假說。可能與激素水平變化相關，影響了嗜酸性粒細胞的活性 [28]。肥大細胞可能參與到疾病過程中，肥大細胞分泌細胞因子吸引并激活嗜酸性粒細胞，而肥大細胞本身會聚集在動脈粥樣硬化斑塊區域 [23]。存在明顯動脈粥樣硬化的患者，動脈硬化斑塊可能產生一種“支架效應”，使動脈管壁更加堅硬，這個假說可以解釋為什么冠狀動脈自發夾層多出現在沒有動脈疾病的人群 [28, 31]。

因為起病突然，缺乏特異的臨床癥狀和體征，嗜酸性冠狀動脈炎的診斷需要依靠病理結果。沒有針對性的治療措施，文獻報道的治療經驗主要來自冠狀動脈自發夾層的存活患者。有病例報道冠狀動脈自發夾層的產后女性患者應用潑尼松和環磷酰胺治療，3個月后復查冠狀動脈造影提示血管病變恢復 [32]。更多的經過造影證實的冠狀動脈自發夾層的患者應用血運重建治療，根據臨床表現、夾層的范圍和心肌缺血范圍決定治療方式。抗栓治療的應用尚有爭議，因為可能促使夾層進展 [29]。由于很高的猝死發生率，嗜酸性冠狀動脈炎的總體預后很差。

2.3 Kounis綜合征

Kounis綜合征并不是典型意義的血管炎，但是炎癥反應是該疾病發生、發展的重要原因。Kounis綜合征是一種特殊類型的急性冠狀動脈綜合征，急性冠狀動脈綜合征與嚴重的過敏反應同時出現 [33]。很早以前人們就發現了心血管癥狀與過敏反應的關聯，1991年Kounis等 [34]對其進行了詳細的描述。隨著更多研究的進行，人們更加深入地認知了它的發病機制。肥大細胞在整個炎癥過程中起到了核心作用。在過敏反應發生時，肥大細胞發生脫顆粒，各種炎癥介質釋放到了局部和整個血液循環中。這些介質多數具有重要的心血管活性 [33]，包括誘發冠狀動脈收縮、激活血小板和凝血瀑布、降解斑塊纖維帽。肥大細胞釋放的炎癥介質超過一定閾值時可誘發冠狀動脈痙攣和（或）斑塊侵蝕或破裂 [35]，進而導致急性心肌梗死或支架內血栓形成。

Kounis綜合征的臨床表現可以分為三個類型 [33]。Ⅰ型：正常或接近正常的冠狀動脈，并且沒有冠狀動脈疾病的危險因素，急性炎癥介質的釋放導致冠狀動脈痙攣。Ⅱ型：冠狀動脈內已經存在穩定的動脈粥樣硬化斑塊，急性炎癥介質的釋放既可以單純導致冠狀動脈痙攣，也可以同時誘發冠狀動脈痙攣和斑塊侵蝕或破裂，后者表現為急性心肌梗死。Ⅲ型：冠狀動脈支架內血栓形成，抽吸出的血栓經過染色可見嗜酸性粒細胞和肥大細胞。

治療需要同時考慮過敏反應和心臟問題，藥物可能加重過敏反應或者影響心功能 [33, 36, 37]。I型可單純應用抗過敏治療，Ⅱ型和Ⅲ型需要同時治療急性冠狀動脈綜合征。急性冠狀動脈事件的治療方面，由于痙攣是Kounis綜合征的重要發病機制，藥物治療中需要包括抗痙攣藥物，如硝酸酯類和鈣拮抗劑。應遵循目前急性冠狀動脈綜合征的指南進行治療，但是這些藥物在Kounis綜合征的患者中是否會加重過敏反應是未知的，并且β受體阻滯劑可能加重冠狀動脈痙攣，因此所有的患者都需要個體評估。阿片類藥物需謹慎使用，因為可能誘導肥大細胞脫顆粒，加重過敏反應。對于Ⅲ型的患者需要立即行血栓抽吸，吸出的物質做病理學檢查，明確有無嗜酸性粒細胞和肥大細胞。抗過敏治療方面，可應用糖皮質激素和抗組胺藥物。嚴重的過敏反應需要液體復蘇，同時需要兼顧心功能的情況。腎上腺素可能加重心肌缺血，尤其是在既往應用β受體阻滯劑的患者中會加重冠狀動脈痙攣，此時需要權衡利弊。

綜上，不同類型的非感染性冠狀動脈炎具有不同的特點和預后，可以表現為穩定性缺血性心臟病、急性冠狀動脈綜合征甚至猝死，需要臨床醫生保持警惕，尤其是對于動脈粥樣硬化低危的患者。許多非感染性冠狀動脈炎的患者需要糖皮質激素和免疫抑制劑治療，早期診斷可以為患者帶來更多的獲益，病因和發病機制有待進一步研究。如果能夠識別冠狀動脈炎發病的高危因素或確立篩查方法，將對這類患者將大有裨益。