中東呼吸綜合征流行特征與應對現狀

葉雯婧(綜述)，洪榮濤(審校)

中東呼吸綜合征流行特征與應對現狀

葉雯婧(綜述)，洪榮濤(審校)

中東呼吸綜合征(Middle East Respiratory Syndrome, MERS)是2012年發現的由一種新型冠狀病毒感染所致的，具有高病死率的急性重癥呼吸道疾病，該冠狀病毒為中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-COV)。目前，該疾病在中東地區蔓延流行，并擴散至其他多個國家，已引起世界各地廣泛關注。本文對MERS的流行病學特征、臨床救治及全球應對現狀等進展做一綜述，為今后MERS的有效預防和防控發展提供建議參考。

中東呼吸綜合征；流行特征；臨床救治；應對現狀

2012年9月英國衛生防護局(Health Protection Agency, HPA)向世界衛生組織(World Health Organization,WHO)首次報告了1例因感染新型冠狀病毒HCoV-EMC/2012且臨床表現類似SARS而死亡的病例，隨后在世界范圍內陸續有病例報告，截至2015年05月01日WHO已收到中東、歐美洲、非洲等地區23個國家的報告病例。2013 年5月23日，WHO將這種新型冠狀病毒感染疾病命名為“中東呼吸綜合征”(Middle East Respiratory Syndrome，MERS)。根據現有資料，多數中東呼吸綜合征病例表現出臨床癥狀多樣、病程進展迅速、病死率高等特點，部分國家出現聚集性疫情，提示該疾病較為兇險且已具備有限的人傳人能力。為應對這起新發疫情，世界各地生物醫學專家展開研究，力圖盡早認識疾病規律；WHO、歐盟疾控中心等機構積極追蹤疾病動態，開展多次風險評估，并提出相應的防控措施建議和疾病發展趨勢的展望。為梳理現有的研究成果及有效的防控措施，本文對此疾病的流行特點進行綜述。

1 MERS-CoV病毒

中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)是一種具有包膜、基因組為線性非節段單股正鏈的RNA病毒。病毒粒子呈球形，直徑為120～160 nm，基因組全長約30 kb[1]。屬于冠狀病毒科，是繼HCoV-229E、HCoV- OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1和SARS-CoV后發現的第6種可以感染人類的冠狀病毒，冠狀病毒主要分為α、β、γ、δ 4類，其中β類冠狀病毒包含4個亞群(2a、2b、2c、2d)，MERS-CoV 從屬于2c亞群，在MERS-CoV被發現之前，2c和2d亞群僅在蝙蝠中檢測到[2-3]。從序列分析表明，MERS-CoV 與扁顱蝠屬bat-CoV-HKU4和伏翼屬bat-CoV-HKU5的親緣關系比較接近，基因組序列的相似性均為70.1%，而與SARS基因組相似性為54.9%[4]，氨基酸序列同源性達不到90%的要求[5]，因此，MERS-CoV被確定為一種新型冠狀病毒。

2 事件回顧

2012年6月13日，1名60歲的沙特老人因發熱、咳嗽、氣促等7 d被沙特吉達一家私人醫院收治。入院后給予奧塞米韋(oseltamivir)、左氧氟沙星(levofloxacin)等聯合抗感染治療后病情仍進一步惡化，表現為缺氧、呼吸衰竭及腎功能衰竭，于6月24日死亡，血常規分析顯示白細胞中淋巴細胞減少、中性粒細胞增多和血小板減少，而這一系列表現與SARS冠狀病毒(SARS-coronary virus, SARS-Cov)感染極為相似。研究人員從患者痰液中分離出的病毒，可致培養細胞(LLC-MK2和Vero)發生細胞病變；采用流感等常見呼吸道病毒的抗體，和2010-2012年當地2400份因呼吸系統疾病就診患者的血清標本抗體，通過免疫熒光技術檢測未知病毒，結果均顯示陰性，據此研究人員懷疑該未知病毒為新型病毒且在當地既往兩年內未引發廣泛流行；此后從培養細胞上清液中提取RNA，進一步進行泛冠狀病毒PCR(pan-coronavirus PCR)，經核酸測序比對后認定，該病人感染了一種新型冠狀病毒，研究人員將獲得的該病毒堿基序列發布在ProMED上[6]，GenBank的編號為JX869059.1[7]。而后，英國衛生防疫局提交了一份冠狀病毒序列，GenBank的編號為KC164505.2[7]，與此前的PCR片段序列同源性高達99.5%。這份冠狀病毒序列來源于一位49歲的英籍卡塔爾人，發病前有訪問沙特麥加的經歷，2012年9月3日發病，具有急性重癥呼吸道感染及腎功能衰竭的表現[8]。此后， WHO陸續接到全球各地類似病例報道，2013年5月23日將這一新發現病毒命名為中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS -CoV)[9]。

3 疫情現狀

自2012年4月起，截至2015年5月1日[10]，全球向WHO正式報告1112例中東呼吸綜合征冠狀病毒感染實驗室確診病例，422例死亡，病死率達37.9%，并有多起聚集性疫情。病例分布于23個國家，這些病例直接或間接與中東地區有關聯，超過80%的確診病例來自于沙特阿拉伯。時間分布上，過去3年4-5月均出現發病小高峰。

WHO的MERS-CoV研究小組于2013年11月發布一份關于MERS病例的流行特征的分析報告[11]，收集2012年4月至2013年10月的144例的實驗室確診病例和17例可能病例為研究對象，其中死亡病例61名，病死率為42.4%。報告病例的中位數年齡為50(1～94歲)歲，64.5%是男性。多數病例(63.4%)具有嚴重的呼吸道癥狀，18例無臨床表現。住院比例為70.8%，51.6%被收治ICU。有75.8%的病例合并一種及以上的合并癥，如高血壓、糖尿病等。只有49例病例具有明確的直接或間接的動物暴露史。與治愈或無臨床癥狀組相比，死亡組的年齡均數大，男性、重癥、合并癥及住院比例均高。與指示病例或原始病例相比，95例的二代病例年齡均數小，重癥、住院和高血壓、糖尿病合并比例均較低，但合并慢性腎功能衰竭的比例較高。二代病例的主要發生地為醫院或醫療機構。

然而疾病的人群分布特征受監測策略影響，伴隨WHO監測策略的不斷更新，人群的分布特征發生了改變，根據歐盟疾控中心(European centre for disease prevention and control, ECDC)第10次的風險評估報告顯示[12]，截至2014年5月22日，共報告病例665例，死亡205例，其中354例(53%)是原發病例，311(47%)是二代病例；2014年4月后，發病人數顯著上升，5月起迅速下降，與2014年4月前的病例(206例)相比，2014年4月后發病(459例)的人群特征表現為年齡中位數(49歲)、累計病死率(34%)下降，無癥狀患者的比例(23%)上升。共報告111名醫護人員感染，其中4月后共報告78例，中位數年齡為39歲，小于普通患者，且多為無癥狀或輕癥患者。

另外，2014年4月后發病數顯著增加，ECDC認為造成這一現象的3個可能情況是：動物源性的傳播增加導致了社區和醫療機構內病例的增加；較差的院內感染控制措施；更加敏感的檢測方法在某些地區的使用，導致了目前病例的增加。

根據WHO的定義，全球報告多起聚集性疫情，表現為家庭聚集性發生和醫療機構院內暴發兩種模式，以院內暴發為主，分布在沙特、阿聯酋、約旦、法國、意大利、突尼斯等地區。其中，引發關注的是發生在沙特地區的AL-Hasa[13]和阿聯酋地區Al Ain市的院內暴發疫情[14]。前者共報告了23例確診病例和11例可能病例，后者共報告了28例病例。此外，2014年2月17日至4月26日，沙特Jeddah急增的128例病例中，超過60%推測為院內感染，其中39例為醫務人員[14]。在社區，未觀察到由持續性的人傳人所導致的聚集性疫情，截至2014年7月23日，僅有2例可能的三代病例[15]。

4 宿主、傳染源

目前，確切的宿主尚不清楚。現有的研究證據顯示，MERS-CoV和蝙蝠的冠狀病毒(CoV HKU4, HKU5)較為接近：在中國南部地區[16]、歐洲[7]、泰國[17]、墨西哥[18]等地的蝙蝠體內發現與來自病患標本中的MERS-CoV的基因組序列具有極高的相似性。首例病例的家庭和工作場所附近的蝙蝠標本的核苷酸的序列片段，與MERS-CoV具有100%相似性[19]。蝙蝠可能是自然宿主，但從蝙蝠傳播到人類缺乏合理的流行病學依據， 故不排除存在其他宿主或間接傳播的可能[11]。

為尋找其他宿主，研究人員對當地養殖的動物進行了調查和檢測。血清學研究表明，MERS-CoV在單峰駱駝群中廣泛傳播，其他動物家畜未發現[20]，且早于人類感染事件[21]。在患者曾接觸暴露過的單峰駱駝中有檢出MERS-CoV的報道[22-23]。在沙特等高發地區的單峰駱駝能夠檢測到MERS-CoV，且與人源病毒的基因序列相似[24-27]。

WHO的研究人員根據已有的基因序列數據推測[11]：人源病毒和單峰駱駝源病毒之間存在密切關聯，單峰駱駝可能是人類感染MERS-CoV的主要傳染源。

5 傳播模式和傳播途徑

目前認為存在人獸傳播和有限的人和人傳播并存的兩種模式，但具體傳播途徑仍為未知。MRES-CoV可能通過空氣或氣溶膠傳播[28]。另外，MERS-CoV可以長時間在奶中存活[29]，但在經巴氏滅菌后的奶中無法檢測到活病毒。需要進一步確定MERS-CoV是否可被感染的單峰駱駝分泌到乳汁中，如果可以，那么加工和飲用未經處理的駱駝奶可能與人群中MERS-CoV感染有關。

多項研究已經表明駱駝是MERS-CoV的中間宿主，對人類傳播起到很重要的作用，并且已經在駱駝群中感染和流行，然而，在現有的文獻中，駱駝之間、駱駝與人之間的傳播能力尚未闡明。來自埃及的一項調查中，研究者收集了一個駱駝屠宰廠的179份工人和52份駱駝的血液標本檢測，其中人的MERS-CoV血清抗體陰性，而駱駝的血清標本檢測陽性率為92%[30-31]，研究者據此推測病毒由駱駝傳播至人類的能力可能不高，但這一研究結果僅局限于橫斷面方面，在確定駱駝和人的傳播能力方面仍需要進一步佐證。過去10年，沙特地區的駱駝農場劇增[32]，雖傳播能力尚不明確，但仍須重視駱駝在人間疫情擴散所起的重要作用。

多起的聚集性疫情提示，人與人傳播已經成為可能，但具體的傳播途徑仍不清楚，可能通過口-糞途徑[33]、唾液傳播和口-尿傳播[34]進行。在傳播能力上，Romulus Breban等[35]根據最初的77例病例的潛伏期等臨床數據估計的基本再生數R0為0.69(95%CI：0.50-0.92)，低于SARS-CoV(0.80(95%CI：0.54-1.13))，但是隨著疫情和監測技術的發展，無癥狀病例不斷被發現，因此，R0有被低估的可能。Simon Cauchemez等[36]認為，現有的監測技術存在監測偏倚，至少有62%的有癥狀病例沒被發現，R0的范圍是0.8-1.3。因此，在評估病毒的傳播能力上，仍須通過更為客觀的監測策略力圖收集疾病譜包含的所有病例，才能開展切實的評價。

6 臨床特征

目前數據顯示[6,8,11,37-40]，MERS無特異性的臨床癥狀或體征，臨床可表現為重癥、輕癥和無癥狀感染，年齡大、免疫力低下、有合并癥的病例易進展為重癥。通常表現為重癥肺炎等急性呼吸道感染，以發熱(≥38 ℃)、咳嗽、氣促、肌肉痛等為首發癥狀，起病急，病情進展迅速，進一步發展為肺炎(44.1%)、急性呼吸窘迫綜合征(acut respiratory distress syndrome ,ARDS)(12.4%)等，需要進行肺通氣或體外膜肺氧合器氧合療法(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)(3.7%)，合并發生腎功能或多臟器衰竭等，甚至死亡。約有1/3病例出現腹瀉等胃腸道癥狀，部分輕癥病例僅表現為普通感冒癥狀[11]。二代病例往往比原發病例癥狀輕，甚至為無癥狀感染[41-42]。

影像學上表現多樣，主要呈現病毒性肺炎特征[6,11,38]：雙側肺門炎性滲透，毛玻璃樣表現或高密度的片狀影像，在疾病的早起階段，肺葉的中、下葉部分浸潤程度比上葉更嚴重。

外周血常規檢查可見[6,11,38]：白細胞總數一般不高，中性粒細胞升高，淋巴細胞降低，血小板計數降低；血生化檢查可見：部分患者肌酸激酶、肌酐等升高；咽拭子、鼻拭子、鼻咽或氣管抽取物、痰或肺組織，以及血液、尿液和糞便等標本中均可以檢測到病毒RNA，其中以下呼吸道標本陽性檢出率更高且更早[43-43]。

中東呼吸綜合征的病程較短，人傳人的潛伏期約5.2 d(95%CI:1.9～14.7 d)[19]，通過其他途徑傳播的潛伏期尚不清楚。從出現癥狀到入院、收治ICU和死亡的中位數期限依次為4 d(0～16 d)，5 d(1～15 d)和11.5 d(4～298 d)，而從入院到出院、死亡的中位數期限依次為7 d(2～39 d)，9 d(2～293 d)[11]。

7 預防與治療

目前，尚無明確有效的抗擊該病毒的藥物和疫苗。國內外學者在研究抗病毒方面，做了諸多嘗試：體外細胞實表明干擾素-α2b和利巴韋林在較高濃度的情況下，能阻止MERS-CoV的擴增和復制，聯合作用可降低使用濃度[44]；此外環孢菌素和干擾素-α可以阻止MERS-CoV的復制，且敏感性高于SARS-CoV[45]。另有發現SARS患者的恢復期血清抗體能中和β系冠狀病毒[46]。然而，上述研究僅局限于體外實驗，缺乏臨床數據的支持。

在尚無特效藥物的情況下，對癥為主要治療方式，依據WHO、HPA等[47-48]公布的治療方案，給予臟器支持、體外供氧和ECMO等，如繼發細菌性感染，則應用聯合廣譜抗生素；為避免肺部纖維化或抑制呼吸困難加劇，臨床上還給予系統性的大劑量糖皮質激素，然而效果未達到理想預期，因此不是WHO所推薦的方式[11]。

8 WHO應對

2012年疫情發生后，WHO即組織制定了相關的病例定義等技術性的措施，伴隨疫情的持續性發展，WHO采取積極的應對措施，包括協調現場應對的合作；支持疫區國家應對疫情的能力建設；支持、開展、匯總和更新中東呼吸綜合征流行病學病例病史研究、實驗室病原研究、外環境和動物中以及院內病毒感染危險因素研究；開展全球中東呼吸綜合征疫情風險評估；建立主題網頁，持續更新和提供最新的技術指南，目前更新的技術指南包含實驗室檢測技術指南、預防控制指南和病例定義及診斷指南等，例如2014年4月28日，WHO發布了完全適用于MERS-CoV的《醫療機構內易于流行和大流行的急性呼吸道感染的預防和控制指南》[49。

目前，WHO對疫情的風險研判[50]為：目前還沒有證據表明社區間存在持續的人傳人；整體的傳播模式與之前觀察到的無變化(人獸傳播和有限的人傳人傳播兩種模式并存)；但通過動物性感染或有限的人間傳播中東地區仍會持續報告病例，并持續輸出到其他國家(觀光旅行者，務工人員，朝覲人員)；駱駝是可能的人類感染主要來源。建議提高對MERS的警惕性，加強嚴重急性呼吸道感染(Severe acute respiratory tract infection，SARI)病例的監測，加強病例報告；提高醫務人員對接診可能病例的警惕性，不論何時均采取醫院內感染預防和控制措施，開展感染預防控制技能培訓；了解旅行一般預防措施等信息，為旅行團和出現癥狀的旅行者提供健康咨詢建議，旅行歸來后的自我監測、及時就診和報告，加強口岸可疑病例評估。

9 展 望

就目前的研究結果，人類對MERS已經具備初步的認識：MERS是人獸共患病，病例集中在中東地區，聚集性疫情為主，其它國家發現的病例，多與中東旅行史有關；蝙蝠和駱駝可能是該病毒的宿主，從流行病學的角度上，駱駝對于人類疫情事件起更重要作用，但尚無證據表明發生了持續人間傳播；病死率較高，病例多為急性呼吸道感染表現，但也發現了非典型臨床表現病例和隱性感染，基礎性疾病或是免疫能力低下的患者可增加易感性；尚無特效藥和疫苗，但已發現病毒對干擾素敏感，利巴韋林、環孢菌素能抑制病毒復制。

然而，關于新發病毒MERS-CoV，仍存未知的問題，例如具體傳播途徑、儲存宿主、宿主間的傳播鏈條、疾病在動物和人間的真實分布等。在疫情監測與處置上，國際機構如WHO、ECDC和疫情發生地國家都做了努力，但不確定現有技術能夠發現全部病例，遏制疾病的擴散，需要根據疾病特征不斷的進行更新和探索。因此對于中東呼吸綜合征的防控和認知，還需要繼續完善。

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Epidemic characteristics and response situation of the Middle East Respiratory Syndrome

YE Wen-jing,HONG Rong-tao

(FujianCenterforDiseaseControlandPrevention,Fuzhou350001,China)

The Middle East Respiratory Syndrome (MERS) discovered in 2012 was caused by a novel coronavirus. With high mortality and severe acute respiratory syndrome, the coronavirus had been named as the Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-COV). At present, the disease occurred in the Middle East and spread to other countries aroused extensive attention all over the world. In this review, we mainly focus on the research progress of MERS-CoV about the epidemiological characteristics, clinical treatment and global response situation, providing advices and references of preventing and controlling effectively for MERS in the future.

Middle East Respiratory Syndrome; epidemic characteristics; clinical treatment; response situation

Hong Rong-tao, Email:hrt@fjcdc.com.cn

洪榮濤，Email:hrt@fjcdc.com.cn

福建省疾病預防控制中心/福建省人獸共患病研究重點實驗室，福州 350001

10.3969/j.issn.1002-2694.2015.10.016

R512.39

A

1002-2694(2015)10-0972-06

2014-09-04；

2015-07-10