利用磁共振波譜評價左卡尼汀對急性腦梗死治療的療效

陳 燕　李光來*

（山西醫科大學第二附屬醫院，山西 太原 030001）

利用磁共振波譜評價左卡尼汀對急性腦梗死治療的療效

陳 燕李光來*

（山西醫科大學第二附屬醫院，山西 太原 030001）

近年來許多證據表明左卡尼汀是一種內源性物質，通過促進脂質代謝及抗氧化、清除自由基等機制，對急性腦梗死的治療起著舉足輕重的作用。而磁共振波譜為到目前為止發現的在分子水平無創動態觀察活體內代謝、生物化學及化合物定量分析的一項技術，可以通過觀察NAA、Cho、Cr、Lac、Lip、NAA/Cr、Cho/Cr、Cho/NAA，和rNAA、rCho、rCr 以及Cho/Cr-n了解腦組織缺血性程度、范圍及藥物治療作用。是否能通過觀察磁共振波譜各項指標的變化，可以判斷左卡尼汀對急性腦梗死的治療效果，理論上可行，待進一步證實。

左卡尼汀；急性腦梗死；磁共振波譜

近年來，隨著人們生活方式的改變及生活環境的惡化，腦血管疾病的發生嚴重影響人類的生活質量及生命，而腦梗死的發病率已占全部腦血管疾病的56.6%～80.0%［1］。對于急性腦梗死，由于溶栓的要求嚴格，治療窗窄，對于大多數就診的患者，很可能已經錯過了最佳溶栓時間，梗死灶中心已發生不可逆轉的壞死，而梗死灶周圍區域存在較大范圍的缺血半暗帶，這部分細胞可能進一步缺血缺氧而最終導致死亡，但同時也可能在及時的臨床干預條件下恢復成為具有正常生理功能的細胞。因而此時治療的最主要的目的是為了及時挽救可逆性損傷的缺血半暗帶的神經元。而磁共振波譜能在最短時間內直觀地了解缺血缺氧神經元細胞代謝情況，這對于制定治療方案，評估治療效果及預后都具有非常重要的參考價值。

1　左卡尼汀的的作用機制

左卡尼汀，又名左旋肉堿，一種能量合劑，是人體內參與能量代謝的特殊氨基酸，主要功能為促進脂肪酸穿越線粒體膜參與氧化代謝。當腦內葡萄糖消耗殆盡，游離的乙酰輔酶A和酮癥血液水平對于腦的正常生理功能比較關鍵，左卡可通過OCTNZ（Novel Organic Cation Transporters2）新型有機陽離子轉運蛋白-2很容易通過血腦屏障，其能夠協助胞質中長鏈脂肪酸穿過線粒體膜進入線粒體基質內，加強線粒體中的β氧化過程進而促進三羧酸循環，提高ATP生成速率，為神經元的生理活動提供能量。缺血缺氧時，左卡尼汀能夠有效減少胞質中膽酰脂肪酸過量堆積，減少細胞內滲透壓的劇烈變化，減輕神經元細胞毒性水腫所造成的損傷，防止腦神經元細胞由于超過所能承受的滲透壓閾值而崩解死亡。左卡尼汀還參與脂酰輔酶A酯基轉移和線粒體中有機酸和外源性化合物的分解過程，在肉堿乙酰基轉移酶的作用下，在線粒體基質中產生的短鏈酰基肉堿能夠穿過細胞膜，最終代謝產物進入尿液，這個過程可保護細胞免于有機酸引起的毒性傷害［2］。此外，席瓦爾-Adaya等［3］利用喹啉酸（興奮性毒素和自由基前體）或3-硝基丙酸進行治療，結果表明LC具有降低活性氧形成、脂質過氧化和線粒體功能障礙等作用，證實了左卡尼汀有提高腦組織中抗氧化酶活性，清除氧自由基，抑制脂質過氧化反應等作用。總之，左卡尼汀通過改善細胞線粒體呼吸功能，提高細胞能量代謝，對抗氧自由基損傷，阻止神經損傷的級聯放大反應，對神經元細胞產生保護作用。

2　急性腦梗死時代謝演變

當各種原因所致的腦部血液供應突然中斷，4～6 min后，缺血區葡萄糖消耗殆盡，腦組織神經元細胞有氧代謝發生障礙，Na+-K+-ATP酶、H+-K+-ATP酶、Ca2+泵功能喪失而不能產生能量，無氧代謝及機體存儲的的磷酸肌酸分解代謝增加維持細胞的基本生理功能。細胞內Na+、Ca+濃度增加，滲透壓增高，發生毒性水腫，及細胞氧化，自由基形成，興奮性氨基酸增加，隨著時間的延長，缺血區中心神經元細胞發生不可逆的壞死，即形成目前熟知的梗死灶。而梗死灶周圍則為缺血半暗帶，這部分為功能性靜止的組織，細胞電活動中止、功能失活，仍能維持自身離子平衡，維持正常的細胞形態，可能進一步壞死，也可能進一步恢復正常生理狀態。此時臨床上主要治療目標最大程度挽救最大范圍瀕臨死亡的神經元細胞。此時，提高能量，為維持缺血神經元細胞生理功能，產生足夠的能量尤為重要。

3　左卡尼汀對急性腦梗死的治療作用

如上所述，急性腦梗死時，主要治療目標為缺血半暗帶處神經元細胞。左卡尼汀對缺血神經元起著關鍵作用。主要是根據：①促進脂肪酸轉運至線粒體，減少膽酰脂肪酸在胞質內的沉積，減輕神經元細胞毒性水腫；②減少線粒體乙酰基濃度，促進輔酶A進入三羧酸循環，促進ATP的生成，而為缺血細胞提供能量；③提高鈉泵、Ca2+泵及H+-K+-ATP酶的作用，而促進細胞內外離子平衡，保持滲透壓在正常范圍之內，對細胞膜、質膜的完整性起正性作用；④左卡尼汀具有抗氧化、清除自由基、對抗缺血后炎癥的級聯放大反應等作用［4］。通過以上各種作用機制，左卡尼汀促進缺血、缺氧的神經元細胞有氧代謝，減少無氧代謝，促進瀕死的細胞盡最大可能最大程度的恢復正常生理功能。促進急性腦梗死患者梗死區支配的各種運動、感覺功能缺失等不同臨床表現不同程度的恢復。對缺血性腦血管病的治療提供了新的思路、新的線索及新的方案。

4　氫離子磁共振波譜簡介及觀察指標

4.1磁共振波譜（MRS），為到目前為止發現的在分子水平無創動態觀察活體內代謝、生物化學及化合物定量分析的一項技術。其原理為外磁場作用下，不同化學環境中的同一種核，由于受磁屏蔽的不同，即核周圍電子云密度不同，使其具有不同的共振頻率，在磁共振波譜中的不同位置出現共振峰。共振峰的峰值及下面的面積與所檢測的產生信號的化合物的核的質子數呈正比，通過將測定物的峰值或面積與標準對照物的比較，可以計算出所檢測物產生信號的相對數目，從而可以了解疾病狀態下各種化合物含量的變化。在正常腦組織中，所檢測的化合物濃度恒定，所測得的波譜共振峰及共振峰下面積恒定，當腦組織發生病變時，所檢測化合物濃度發生變化，相對應的化學基團共振峰及共振峰下面積發生變化，臨床上可以在最短時間內在分子水平對疾病的診斷、治療及預后產生舉足輕重的作用。急性腦梗死時，梗死區腦組織壞死，周圍腦組織急性缺血缺氧，細胞代謝途徑改變，及各種病理生理、生化功能發生異常改變，各種化合物含量發生變化，利用磁共振波譜可以觀察到各種化合物所對應共振頻率位置波峰及波峰下面積的改變，從而可以對疾病做出診治［5］。

4.2觀測的主要代謝物為：NAA、Cho、Cr、Lac、Lip、NAA/Cr、Cho/Cr、Cho/NAA，并計算病灶NAA、Cho和Cr與對側相應正常腦實質區相應上述指標的比值以及Cho與對側相應正常腦實質區Cr的比值，分別記為rNAA、rCho、rCr 以及Cho/Cr-n。

NAA，N-乙酰天門冬氨酸，波峰在1.98～2.12 ppm，主要存在于成熟的神經元胞體及軸突，由線粒體產生，被認為是神經元密度和活動標志物，多少與神經元完整性和功能有關［6，7］。超急性腦梗死時，NAA輕度下降，急性期內下降明顯，表明超急性期已有部分神經元細胞損傷，急性期神經元數量明顯減少。其下降程度與神經元損傷、壞死數目及程度成正相關。下降速度越快，程度越重，說明神經元細胞損傷嚴重，恢復可能性較小，已發生不可逆性死亡［8］。NAA峰的動態監測變化是評價治療有效性的重要指標。

Lac，乳酸，波峰在1.33 ppm，形成特征性雙峰，在正常人體內基本不存在，但是當神經元細胞發生缺血缺氧時，乳酸含量在很短時間內迅速升高，是由于細胞有氧代謝障礙，糖酵解加強，以維持細胞基本生理功能。通常在超急性期含量迅速上升，幅度較大，以后隨時間延長，含量進行性減少，至晚期逐漸消失。有關研究表明，正常腦組織氧消耗率為20 mL/（100g?min），供氧量低于此值時，乳酸產生，氧濃度越低，乳酸產生越多［9］。早期升高可能與無氧酵解有關，后期可能與小膠質細胞增生、巨噬細胞浸潤有關。較NAA、Cr等反應靈敏，但特異性較差，在各種腦部疾病發生時，都可發生不同程度的升高。

Cho，含膽堿類化合物，主要包含磷脂酰膽堿、磷酸膽堿、甘油磷酸膽堿，為乙酰膽堿的前體，波峰主要在3.14～3.25 ppm，主要存在腦膠質中，參與細胞膜的合成及分解。當細胞膜發生缺血壞死時，細胞膜、質膜破壞增加，含膽堿化合物分解、破壞增加，故缺血梗死灶Cho水平下降［10］。

Cr，包括肌酸、磷酸肌酸，波峰在2.96～3.13 ppm，主要以磷酸肌酸形成存在于正常神經元細胞及腦膠質中，其含量相對恒定，在大腦不同代謝條件下變化甚小，特別是在病理條件下，因此常被用來作為內部標準值在衡量其他代謝水平［11］。也有部分報道稱，缺血缺氧時，分解增加，以維持細胞能量代謝，故Cr、pCr在缺血、梗死灶內會減少，在超急性期及急性期會出現不同程度的下降［12］。

Lip，脂滴，波峰在0.9～1.3 ppm，主要存在神經元細胞膜及髓鞘中。當急性腦梗死時，細胞膜及髓鞘破壞，細胞崩解，脂滴形成，移動脂肪轉運加快，產生游離脂滴，表示細胞發生凋亡、壞死。Lip值下降，示發生不可逆性變化。

rNAA、rCho、rCr 分別表示病灶側感興趣區與半球對側相對應區域的比值，可以用來評價神經元細胞損傷范圍及程度。Lac/Cr比值增高，及Naa/Cr、Naa/Cho同時降低，常表明缺血的神經元細胞發生不可逆性壞死，而如果只是Lac/Cr升高，則只是表明發生腦缺血。其同樣可以用來評價藥物的作用療效。如某藥物治療急性腦梗死一段時間后，將治療前后所得的各組數據進行比較，如果P＜0.05，則表示治療有效，神經元細胞發生可逆性不同程度的恢復。

5　利用磁共振波譜評價左卡尼汀對急性腦梗死的治療效果

如上所述，左卡尼汀為能量合劑，通過以上各種機制有助于促進缺血半暗帶神經元細胞向著正常的生理功能轉化，可用來治療急性腦梗死。磁共振波譜分析可以在最快時間內從分子水平無創的動態觀察各種代謝物濃度變化，判斷腦組織缺血程度及范圍，鑒別梗死灶及缺血半暗帶，觀察藥物治療一定時間后缺血范圍及程度的變化，可以評價藥物的治療效果，判斷藥物是否有效。那么，是否能通過磁共振波譜動態觀察各種代謝物濃度變化，從而判斷左卡尼汀對急性腦梗死是否有效？理論上是可行的，但是目前從事這方面的實驗甚少，尚待進一步證實。

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