N-乙酰半胱氨酸：一種治療藥物成癮和復(fù)吸的候選化合物

摘要:抗藥物成癮和復(fù)吸的藥物研發(fā)一直是成癮研究的熱點(diǎn)，迄今具有抗成癮和復(fù)吸作用的藥物仍較少。乙酰半胱氨酸具有抗氧化作用，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用于膠質(zhì)細(xì)胞的胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體，提高突觸間隙的谷氨酸濃度，間接地調(diào)控谷氨酸能和多巴胺能神經(jīng)通路。臨床研究發(fā)現(xiàn)，乙酰半胱氨酸具有抗成癮藥物復(fù)吸作用，是治療藥物成癮的候選藥物。本文主要綜述了乙酰半胱氨酸調(diào)控藥物依賴(lài)通路的作用機(jī)制，系統(tǒng)總結(jié)了乙酰半胱氨酸抗藥物復(fù)吸的臨床研究，以期為乙酰半胱氨酸的臨床應(yīng)用和開(kāi)發(fā)提供依據(jù)和思路。

文獻(xiàn)標(biāo)志碼: A

文章編號(hào): 1000-3002(2015)03-0464-07

DOI: 10．3867/j．issn．1000-3002．2015．03．019

基金項(xiàng)目:“十二五”支撐項(xiàng)目(2012BAI01B07);國(guó)家自然科學(xué)基金(U1132602)

作者簡(jiǎn)介:馬　宏，男，碩士研究生，主要從事藥物成癮治療研究，E-mail: mahongnbu@163．com;周文華，男，博士，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事海洛因成癮防治及神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制的研究。

通訊作者:周文華，E-mail: whzhou@vip．163．com，Tel:(0574)87273530

藥物成癮是一種復(fù)發(fā)性的慢性腦病。藥物成癮治療亟待解決的難點(diǎn)和重點(diǎn)是消弱或消除成癮者對(duì)藥物的渴求和復(fù)吸。目前治療藥物成癮和復(fù)吸的策略主要有3種:①通過(guò)阻斷藥物與靶蛋白如受體或轉(zhuǎn)運(yùn)體結(jié)合，如長(zhǎng)效阿片受體拮抗劑納曲酮對(duì)阿片受體的阻斷可減少患者再次吸毒的欣快，從而預(yù)防復(fù)吸 ［1］;②借助于化合物結(jié)構(gòu)修飾，用低依賴(lài)性潛力的藥物替代依賴(lài)性藥物，如美沙酮或丁丙諾啡等替代阿片類(lèi)藥物，維持治療達(dá)到減少成癮，最近開(kāi)發(fā)的慢啟動(dòng)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體激動(dòng)劑治療可卡因或甲基苯丙胺成癮 ［2］;③針對(duì)藥物成癮的形成過(guò)程，如通過(guò)干擾谷氨酸能受體以及與受體偶聯(lián)的信號(hào)蛋白(如cAMP、鈣激活通路)來(lái)治療藥物成癮 ［3］。N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)通過(guò)調(diào)節(jié)谷氨酸能神經(jīng)傳導(dǎo)可以預(yù)防和治療藥物成癮和復(fù)吸，目前臨床研究已較系統(tǒng)地評(píng)價(jià)了NAC治療和預(yù)防藥物復(fù)吸，本文重點(diǎn)綜述NAC的藥理特性、作用機(jī)制和臨床抗藥物成癮的研究進(jìn)展。

1　NAC的藥理作用

NAC是一種含有巰基的化合物，早在20世紀(jì)50年代應(yīng)用于臨床，最初作為一種黏液溶解藥物治療慢性肺部疾病，70年代為乙酰氨基酚中毒和重金屬中毒的解毒劑。近年來(lái)，對(duì)于NAC物理和化學(xué)性質(zhì)及代謝過(guò)程逐步了解，NAC臨床應(yīng)用的適應(yīng)證范圍也不斷擴(kuò)大。目前有將其應(yīng)用于治療慢性阻塞性肺疾病和急性呼吸窘迫綜合征 ［4］，也有用于治療神經(jīng)退行性變疾病 ［5］和輔助治療艾滋病病毒感染引起的患者血漿谷胱甘肽(glutathione，GSH)水平降低，提高患者血漿GSH水平 ［6］。最近還發(fā)現(xiàn)，NAC可抑制腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)和逆轉(zhuǎn)Bcl-2/Bax激活引起的細(xì)胞凋亡 ［7－8］。NAC的藥理作用主要表現(xiàn)在它具有強(qiáng)大的抗氧化方面，由于其分子質(zhì)量小，膜通透性好，很容易透過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，隨后迅速水解并釋放半胱氨酸。半胱氨酸是一種GSH前體，能促進(jìn)GSH的合成，提高細(xì)胞內(nèi)GSH的含量，增強(qiáng)組織抗自由基及毒物的能力。此外，NAC也可以通過(guò)自身還原性巰基來(lái)直接清除氧自由基 ［9］。在動(dòng)物模型中已證明其能通過(guò)血腦屏障，提高腦內(nèi)抗氧化作用的GSH水平 ［10］。

2　NAC治療藥物成癮的作用機(jī)制

2．1氧化應(yīng)激與藥物成癮

氧化應(yīng)激在多種疾病如神經(jīng)退行性變、癌癥和缺血性疾病的病理生理過(guò)程中扮演著重要角色，它的產(chǎn)生主要由于體內(nèi)氧化機(jī)制失平衡所致。機(jī)體內(nèi)的活性氧和活性氮極易與生物分子(蛋白質(zhì)、糖、RNA和DNA等)發(fā)生反應(yīng) ［11］。這些物質(zhì)的氧化損傷便會(huì)造成細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能障礙 ［12－13］。已有研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激在成癮藥物代謝和成癮藥物引起的神經(jīng)細(xì)胞可塑性過(guò)程中發(fā)揮了重要作用 ［14－16］。中腦邊緣系統(tǒng)是介導(dǎo)藥物獎(jiǎng)賞的主要神經(jīng)通路，主要由前額皮質(zhì)(prefrontal cortex，PFC)、伏隔核、中腦腹側(cè)被蓋區(qū)、杏仁核以及海馬等腦區(qū)組成。多巴胺能神經(jīng)元通路介導(dǎo)了成癮藥物獎(jiǎng)賞效應(yīng)和強(qiáng)化作用，成癮藥物激活腹側(cè)背蓋區(qū)投射到伏隔核和PFC的多巴胺神經(jīng)通路產(chǎn)生獎(jiǎng)賞，神經(jīng)元突觸間隙多巴胺釋放大量增加。與此同時(shí)，已證實(shí)多巴胺為體內(nèi)的主要神經(jīng)毒性物質(zhì)，它通過(guò)酶和非酶氧化機(jī)制產(chǎn)生活性氧化物。酶氧化機(jī)制主要通過(guò)單胺氧化酶催化多巴胺去氨基生成3，4-雙羥苯甲酸和H 2O 2;非酶機(jī)制主要是多巴胺自身氧化產(chǎn)生超氧化物離子O 2

－·和H 2O 2。H 2O 2進(jìn)一步與過(guò)渡金屬離子反應(yīng)產(chǎn)生高毒性的羥自由基(OH·)，O 2 －·也可同一氧化氮反應(yīng)，產(chǎn)生有毒性的硝酸鹽 ［17］。此外，多巴胺氧化代謝產(chǎn)生的多巴胺醌本身具有較強(qiáng)的氧化特性，同時(shí)它還可與多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體上的半胱氨酸共價(jià)結(jié)合，抑制多巴胺的重?cái)z取，進(jìn)一步導(dǎo)致突觸多巴胺水平升高 ［18－19］。當(dāng)抗氧化系統(tǒng)無(wú)法及時(shí)清除增加的活性氧時(shí)，則可造成多巴胺能神經(jīng)元以及周?chē)窠?jīng)元的氧化應(yīng)激，導(dǎo)致細(xì)胞損傷和功能障礙 ［20］。

GSH是體內(nèi)主要的抗氧化劑，其通過(guò)直接或間接途徑以中和方式清除細(xì)胞內(nèi)外的活性氧和活性氮。由于其含量豐富和普遍存在于機(jī)體組織中，在維持細(xì)胞內(nèi)氧化平衡起重要作用。星形膠質(zhì)細(xì)胞含有GSH的水平比神經(jīng)元高，并支持神經(jīng)元細(xì)胞GSH的合成。星形膠質(zhì)細(xì)胞GSH合成速率由底物半胱氨酸和谷氨酸-半胱氨酸合成酶決定 ［21］。NAC可以透過(guò)血腦屏障，既能為腦內(nèi)GSH的合成提供底物半胱氨酸，又可以通過(guò)自身還原作用清除自由基，從而起到減輕或去除氧化應(yīng)激在藥物成癮中的作用。

2．2 NAC對(duì)谷氨酸和多巴胺的調(diào)控

PFC、杏仁核以及海馬投射到中腦腹側(cè)被蓋區(qū)和伏隔核的谷氨酸能神經(jīng)通路是介導(dǎo)藥物復(fù)吸的關(guān)鍵通路，這些谷氨酸神經(jīng)通路也可直接或間接地對(duì)多巴胺的釋放進(jìn)行調(diào)節(jié) ［22］。長(zhǎng)期使用成癮藥物導(dǎo)致神經(jīng)突觸發(fā)生可塑性變化，這些適應(yīng)性變化是藥物成癮和復(fù)吸的主要神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)，較多的文獻(xiàn)支持離子型和代謝型谷氨酸受體在藥物成癮和復(fù)吸中發(fā)揮重要作用 ［23－24］。研究發(fā)現(xiàn)，阻滯離子型谷氨酸受體N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)型受體和α-氨基羥甲基異噁唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid，AMPA)型受體可以抑制成癮藥物強(qiáng)化和渴求行為 ［25］，如阻斷NMDA2b受體可抑制二乙酰嗎啡(海洛因)復(fù)吸以及伏隔核突觸可塑性變化 ［26］，代謝型谷氨酸受體5(metabotropic glutamate receptor 5，mGluR5)拮抗劑可抑制成癮藥物獎(jiǎng)賞和復(fù)吸行為，mGluR5基因突變小鼠不能建立可卡因自身給藥行為 ［27］，mGluR2/3激動(dòng)劑激活位于突觸前mGluR2/3抑制了成癮藥物引起的獎(jiǎng)賞、獎(jiǎng)賞動(dòng)機(jī)以及復(fù)吸行為 ［28－29］。NAC通過(guò)調(diào)節(jié)谷氨酸和多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)起到治療藥物復(fù)吸的作用 ［30］。NAC水解釋放半胱氨酸，半胱氨酸通過(guò)胱氨酸-谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)體(cystine-glutamate antiporter)協(xié)助調(diào)節(jié)神經(jīng)元內(nèi)和突觸間隙的谷氨酸水平，這種逆向轉(zhuǎn)運(yùn)體特異性地存在于星形膠質(zhì)細(xì)胞中 ［31－32］。半胱氨酸二聚體被星形膠質(zhì)細(xì)胞攝取與谷氨酸交換，谷氨酸被釋放到突觸間隙。海洛因或可卡因戒斷后伏隔核中基礎(chǔ)谷氨酸水平明顯減少，而NAC處理后可以補(bǔ)充藥物戒斷后突觸間隙減低的谷氨酸水平，同時(shí)游離的谷氨酸刺激突觸前膜谷氨酸能自受體mGluR2/3，抑制復(fù)吸過(guò)程中伏隔核谷氨酸能神經(jīng)興奮性傳入和突觸前膜谷氨酸的釋放 ［33］。在突觸后膜，NAC也可恢復(fù)AMPA/NMD受體激動(dòng)引起的峰電位比值水平，激動(dòng)或修復(fù)谷氨酸能神經(jīng)通路 ［34］;此外，NAC還可修復(fù)膠質(zhì)細(xì)胞因成癮藥物慢性暴露而減少的膠質(zhì)谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1(glutamate transporter-1，GLT-1)水平，GLT-1使突觸間隙的谷氨酸進(jìn)入膠質(zhì)細(xì)胞，恢復(fù)突觸間隙的谷氨酸水平 ［35］。由此可見(jiàn)，NAC在修復(fù)谷氨酸能神經(jīng)是綜合性和全方位的，升高突觸谷氨酸水平和激動(dòng)突觸前膜mGluR2/3調(diào)節(jié)谷氨酸能神經(jīng)傳導(dǎo)功能，又通過(guò)調(diào)節(jié)突觸后谷氨酸受體功能和膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)避免過(guò)多谷氨酸的神經(jīng)興奮毒性。

另外，NAC在調(diào)節(jié)多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)存在劑量依賴(lài)作用，高劑量NAC可促進(jìn)多巴胺在突觸囊泡中儲(chǔ)存，低劑量NAC可抑制多巴胺囊泡釋放多巴胺，以此減低突觸間隙多巴胺濃度 ［36］。成癮藥物可使突觸前膜多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體水平下降，而NAC可恢復(fù)突觸前膜多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體作用，降低突觸間隙多巴胺水平 ［37］。在大鼠和猴實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，NAC抑制甲基苯丙胺引起的多巴胺釋放，并阻斷了甲基苯丙胺使用后的多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體減低 ［36－37］。最近，有研究發(fā)現(xiàn)，NAC治療后不影響嗅球雙側(cè)切除大鼠的可卡因獎(jiǎng)賞和抑郁癥狀，但NAC治療后明顯減少可卡因的覓藥行為，且對(duì)已抑郁大鼠覓藥行為的抑制更明顯，表明NAC對(duì)與抑郁共患的可卡因復(fù)吸行為仍有治療作用 ［38］。筆者在大鼠海洛因自身給藥實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，NAC慢性處理不僅可抑制海洛因或線(xiàn)索誘導(dǎo)的海洛因復(fù)吸，而且NAC治療后能持續(xù)減低線(xiàn)索或海洛因誘導(dǎo)的覓藥行為 ［39］。

3　NAC治療藥物成癮的臨床研究

由于成癮進(jìn)程中涉及谷氨酸能神經(jīng)傳導(dǎo)和神經(jīng)可塑性功能障礙，NAC通過(guò)胱氨酸-谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)途徑調(diào)控谷氨酸水平，可以協(xié)助修復(fù)谷氨酸能神經(jīng)通路。實(shí)驗(yàn)研究表明，NAC可能具有潛在的藥物成癮治療作用。目前已開(kāi)展了NAC治療各種成癮藥物的臨床試驗(yàn)和隨機(jī)對(duì)照臨床研究。

3．1尼古丁成癮

Knackstedt等 ［40］首次開(kāi)展了使用口服NAC治療煙堿(尼古丁)成癮隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，共納入29名患者，對(duì)照組15人，NAC組14人，劑量為2400 mg·d －1，治療期為4周。該研究主要評(píng)估NAC治療后患者的渴求、戒斷癥狀以及血漿一氧化碳濃度。與對(duì)照組比較，NAC治療組患者隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)吸煙數(shù)量有所下降，但是在渴求、戒斷癥狀和血漿一氧化碳濃度方面兩組之間沒(méi)有明顯差異。隨后Schmaal等 ［41］開(kāi)展了類(lèi)似的研究，共納入22名患者，安慰劑組12人，NAC組10人，治療劑量提高到3600 mg·d －1，為期4 d，主要觀察提高NAC劑量是否對(duì)患者渴求、戒斷癥狀和尼古丁獎(jiǎng)賞有治療作用。評(píng)估方法主要采用問(wèn)卷調(diào)查方式，用《吸煙渴求量表》評(píng)估患者對(duì)尼古丁的渴求，用《明尼蘇達(dá)尼古丁戒斷量表》評(píng)估患者的戒斷癥狀。結(jié)果顯示，NAC治療組患者無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，只有2名患者出現(xiàn)輕微腹痛; NAC治療后能顯著減低戒斷后首次使用尼古丁的獎(jiǎng)賞作用(P =0．04); NAC治療后可以部分減少戒斷癥狀(P=0．07)，NAC治療組患者心理渴求與對(duì)照組相比沒(méi)有顯著差異。這些結(jié)果表明，即便應(yīng)用較大劑量NAC治療患者仍可耐受，也未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，NAC治療后減低了尼古丁戒斷后的獎(jiǎng)賞效應(yīng)。因此，NAC對(duì)尼古丁成癮有一定的改善作用。

3．2甲基苯丙胺成癮

Grant等 ［42］采用隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，該研究采用NAC聯(lián)合納曲酮治療甲基苯丙胺成癮，共納入31名患者，為期8周，NAC聯(lián)合納曲酮治療劑量分4種方案(mg·d －1): 600+50，1200+100，1800+ 150，2400+200。心理渴求指標(biāo)用佩恩渴求量表(Penn Craving Scale)測(cè)評(píng);其他評(píng)價(jià)指標(biāo)包括每周使用冰毒的天數(shù)、尿液冰毒、臨床總體印象量表、漢米爾頓抑郁評(píng)定量表、漢米爾頓焦慮量表和席漢殘疾量表。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NAC聯(lián)合納曲酮治療組在減低心理渴求和甲基苯丙胺使用量方面與安慰劑組比較沒(méi)有顯著差異，治療組中前3組治療結(jié)果與基線(xiàn)值相比，心理渴求評(píng)估值方面顯著降低。隨著治療的進(jìn)行，治療組患者甲基苯丙胺每天使用量有所減少。該臨床研究報(bào)告由于納入的患者較少，臨床分組偏多且療程較短以及臨床評(píng)估不夠全面，研究并沒(méi)有獲得預(yù)期的結(jié)果，但也為將來(lái)開(kāi)展藥物聯(lián)合治療甲基苯丙胺或其他藥物成癮研究提供思考和借鑒。

3．3可卡因成癮

NAC治療可卡因成癮的臨床研究較為系統(tǒng)，LaRowe等 ［43］展開(kāi)了NAC治療可卡因成癮的臨床試驗(yàn)，首先用雙盲安慰劑對(duì)照交叉研究觀察口服NAC治療可卡因依賴(lài)患者的安全性和耐受性，共納入13名患者。NAC口服劑量從600 mg·d －1提高到2400 mg·d －1，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NAC治療無(wú)明顯的嚴(yán)重不良反應(yīng)，只有輕微的不良反應(yīng)包括頭痛、頭暈、腹痛和乏力等癥狀。NAC治療后減低可卡因的戒斷癥狀，減少心理渴求，治療后患者可卡因使用劑量也有明顯減少。隨后他們開(kāi)展了口服NAC治療可卡因成癮的非盲臨床試驗(yàn)，共納入23名患者，分3種劑量〔1200 mg·d －1(n=8)，2400 mg·d －1(n=9)和3600 mg·d －1(n=6)〕，為期4周。結(jié)果顯示，3種劑量患者全部耐受，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。高劑量組(2400和3600 mg· d －1)與低劑量組在維持治療率方面有較顯著性的差異(P＜0．05)，與基線(xiàn)值相比，參與治療的患者可卡因的使用量均有顯著減低 ［44］。此后，他們又進(jìn)行了NAC能否減低可卡因渴求的臨床雙盲對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)NAC具有降低環(huán)境誘導(dǎo)的可卡因心理渴求作用 ［45］。在分析前期臨床研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，最近他們進(jìn)行了較大規(guī)模的雙盲對(duì)照研究，共納入111名患者，分為安慰劑(n=38)，1200 mg·d －1(n = 40)和2400 mg·d －1(n=33)3組，為期8周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NAC治療患者依從性和安全性比較好，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，少數(shù)患者出現(xiàn)惡心、胃灼熱和腸痙攣等消化道癥狀，以及輕微皮膚瘙癢。與安慰劑組比較，治療組隨療程延長(zhǎng)顯著減低患者戒斷癥狀和心理渴求。在預(yù)防復(fù)吸作用方面，2400 mg·d －1組顯著地減低患者復(fù)吸的作用;廣義估計(jì)方程(generalized estimating equations)分析發(fā)現(xiàn)，2400 mg·d －1組隨著治療的進(jìn)程減低覓藥渴求和戒斷癥狀更顯著 ［46］。這些臨床研究顯示，NAC短期治療可卡因依賴(lài)患者是安全和有效的，NAC 2400 mg·d －1劑量具有明顯的減低患者心理渴求，維持率較高，NAC在預(yù)防和減低可卡因復(fù)吸方面也有一定的治療作用。

Schmaal等 ［47］采用非盲，隨機(jī)和交叉試驗(yàn)研究方法，研究納入可卡因成癮組8人，健康對(duì)照組14人，NAC劑量2400 mg·d －1。應(yīng)用腦部質(zhì)子磁共振波譜(proton magnetic resonance spectroscopy，H-MRS)技術(shù)觀察NAC治療后可卡因依賴(lài)患者腦前額扣帶回皮質(zhì)谷氨酸水平。結(jié)果顯示，健康組給藥前后前額扣帶回皮質(zhì)谷氨酸濃度無(wú)明顯變化，而可卡因成癮組經(jīng)NAC治療后，前額扣帶回皮質(zhì)谷氨酸濃度顯著降低，沖動(dòng)量表總評(píng)分與NAC治療后可卡因成癮患者腦部谷氨酸濃度的變化之間存在明顯的正相關(guān)。H-MRS作為非侵入性的檢測(cè)工具第一次用于研究腦內(nèi)谷氨酸神經(jīng)系統(tǒng)功能，顯現(xiàn)了NAC具有恢復(fù)可卡因依賴(lài)患者的腦內(nèi)谷氨酸水平，并從神經(jīng)生物學(xué)的角度證實(shí)了NAC可用于治療可卡因成癮。H-MRS確定腦內(nèi)的谷氨酸基線(xiàn)水平可作為判斷治療可卡因成癮預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)。

3．4大麻成癮

Gray等 ［48］首次應(yīng)用口服NAC對(duì)青年大麻成癮患者進(jìn)行開(kāi)放試驗(yàn)研究，共納入24名患者，劑量為2400 mg·d －1，為期4周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療過(guò)程中無(wú)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，NAC治療后降低患者大麻使用量，特別是在治療第2周后療效更明顯。但臨床研究中比較矛盾結(jié)果是患者尿液樣本大麻檢測(cè)的陽(yáng)性率并沒(méi)有因大麻使用量的減低而顯著改變，患者大麻使用量減少結(jié)果有些模棱兩可。此外，患者在治療期間吸食強(qiáng)迫性、負(fù)性情緒和覓藥渴求都有減低，這些結(jié)果為下一步研究帶來(lái)希望。此后他們開(kāi)展較大規(guī)模的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，共納入116名患者，藥物組58人，安慰劑組58人，NAC的劑量為2400 mg·d －1。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組患者尿液大麻檢測(cè)陰性率較安慰組明顯增加，NAC治療與尿液大麻陰性率存在關(guān)聯(lián)性;而治療后隨訪(fǎng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)治療組患者尿液大麻檢測(cè)陰性率為19．0%，安慰劑組為10．3%，兩組之間無(wú)明顯差異 ［49］。總結(jié)2份臨床研究報(bào)告，大麻成癮患者在NAC治療期間普遍耐受，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，NAC短期療效較好，但能否預(yù)防和減低大麻依賴(lài)患者的復(fù)吸仍需進(jìn)一步研究。Roten等 ［50］隨后采用雙盲對(duì)照方法，開(kāi)展了NAC治療青少年大麻依賴(lài)的臨床研究，共納入89名患者，NAC組45人，安慰劑組44人，為期8周，治療效果評(píng)估采用《大麻渴求量表》。結(jié)果顯示，兩組患者治療前后在大麻渴求方面沒(méi)有顯著性差異，但是治療組個(gè)體在治療期間的評(píng)分與基線(xiàn)值相比有顯著差異;治療期間患者在負(fù)性情緒、渴求和意志力等評(píng)分值有顯著的改善，而強(qiáng)迫量表評(píng)估沒(méi)有顯著的差異。結(jié)果提示，NAC雖不能預(yù)防大麻成癮患者的復(fù)吸，但是NAC對(duì)大麻成癮起到一定的治療作用，如改善負(fù)性情緒、心理渴求和意志力。

4　展望

NAC治療藥物成癮尤其在可卡因成癮和大麻成癮中開(kāi)展的臨床研究比較系統(tǒng)，在NAC安全性、耐受性、藥物治療劑量選擇以及對(duì)患者心理渴求治療作用都有較系統(tǒng)的評(píng)價(jià)，NAC是一個(gè)很有前景的治療成癮的候選藥物。從臨床療效上看，NAC對(duì)可卡因成癮療效比較明確，對(duì)尼古丁成癮也有一定的治療作用，而對(duì)大麻和甲基苯丙胺成癮的治療作用尚待進(jìn)一步探索。在成癮治療和評(píng)價(jià)方面，除了常規(guī)的量表測(cè)量和尿液檢測(cè)之外，應(yīng)引進(jìn)其他心理測(cè)試量表，結(jié)合功能性磁共振成像，H-MRS等檢測(cè)技術(shù)以及通過(guò)其他分子生物學(xué)指標(biāo)進(jìn)行多維度的評(píng)價(jià)。各個(gè)臨床研究報(bào)道的NAC短期治療有一定療效，藥物副作用比較輕微，但缺乏長(zhǎng)期的藥物使用臨床數(shù)據(jù)。臨床療效評(píng)估方面，目前開(kāi)展NAC維持治療時(shí)間最長(zhǎng)只有8周，隨訪(fǎng)調(diào)查尚缺乏系統(tǒng)性，應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)治療后的隨訪(fǎng)工作。目前NAC臨床研究納入的樣本量都偏小，只有兩個(gè)臨床研究入組樣本量＞100例，也缺乏多中心合作臨床試驗(yàn)，應(yīng)可在完善臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的前提下，擴(kuò)大樣本量，開(kāi)展多中心以及國(guó)際合作，為NAC治療成癮的循證醫(yī)學(xué)提供依據(jù)。最近美國(guó)國(guó)立藥物依賴(lài)研究所臨床試驗(yàn)協(xié)作組準(zhǔn)備開(kāi)展多中心、多團(tuán)隊(duì)合作，采用隨機(jī)、雙盲對(duì)照方法，研究NAC聯(lián)合行為干預(yù)治療大麻成癮。研究預(yù)計(jì)納入300名患者，NAC治療療程12周，劑量1200 mg·d －1，治療結(jié)束后4周隨訪(fǎng)，行為干預(yù)采用列聯(lián)管理(contingency management)，臨床療效評(píng)價(jià)觀察大麻使用和戒斷情況以及比較心理和醫(yī)學(xué)指標(biāo)。并將收集和建立大麻成癮患者基因樣本庫(kù)，為今后研究種屬和個(gè)體在大麻成癮以及藥物療效的差異上提供依據(jù) ［51］。由于NAC主要藥理作用是恢復(fù)谷氨酸正常水平以及對(duì)谷氨酸能神經(jīng)通路調(diào)節(jié)，而藥物成癮的機(jī)制是復(fù)雜的和多因素的，開(kāi)展科學(xué)的藥物聯(lián)合治療，選擇多靶點(diǎn)的干預(yù)方法可能具有應(yīng)用前景。迄今NAC對(duì)海洛因成癮的臨床研究尚未見(jiàn)報(bào)道，鑒于在我國(guó)海洛因和甲基苯丙胺是2種主要的濫用藥物，如能系統(tǒng)地評(píng)價(jià)NAC對(duì)海洛因和甲基苯丙胺成癮的治療作用將對(duì)推進(jìn)我國(guó)藥物成癮治療有積極作用。