細胞免疫治療惡性腫瘤的應用

【摘要】細胞免疫比體液免疫在抗腫瘤效應中發揮著更重要的作用，在抗腫瘤效應中起主導作用。細胞免疫機制中起主要作用的效應細胞有CTL、NK細胞和巨噬細胞；另外，中性細胞、嗜酸性粒細胞也參與部分抗腫瘤作用。本文綜述了CIK細胞和DC的一些基礎研究現狀及近年的臨床應用情況。

doi:10.3969/j.issn.1674-9316.2015.02.007

作者單位：114000鞍山市腫瘤醫院檢驗科

The Application of Malignant Tumor Cells Immunotherapy

QIAO Yuning　Anshan tumor hospital clinical laboratory，114000 Anshan，China

【Abstract】

Cellular immunity than humoral immunity in the anti-tumor effect plays a more important role，plays a leading role in the anti-tumor effect. Cellular immune mechanism plays a main role in the effect of cell CTL and NK cells and macrophages; In addition，neutral cells，eosinophils also part of antitumor effect. The CIK cells and DC is reviewed in this paper some basic research present situation and recent clinical application.

【Key words】CIK cells，DC，Cancer

免疫細胞是機體免疫系統的主要組成部分，通過產生各種細胞因子和免疫因子以及免疫細胞本身完成其免疫功能；免疫細胞的功能受多種細胞因子和免疫因子的調控；免疫細胞的衰退、凋亡和耐受凋亡對于機體免疫功能有明顯的影響，是免疫調節的重要機制之一 ［1］。

1　CIK 細胞的來源和表型特征

細胞內p53 蛋白的含量可影響細胞對外在刺激的反應，當細胞內p53 含量少時、面對外界的刺激細胞傾向于進行cell cycle arrest，而若當細胞內p53 含量高時、細胞則傾向于進行apoptosis；因此我們認為HT1376 與5637 這二株細胞之所以特別容易產生apoptosis，可能的另一個原因即是細胞中所含的mutant p53 穩定了 （stablize） wild type p53（Bullock AN et al.，2001），使得wild type p53 半生期延長，因此wild type p53 在細胞內的含量增加，促使凋亡現象容易發生。

2　CIK細胞的抗腫瘤作用機理

不論內生性的或由外在因子皆會引起人體內不斷形成活性氧和自由基。所幸在人體中具有抗氧化的防御系統來預防這些傷害。正常情形下生物體所產生的自由基和對抗這些自由基的抗氧化系統會達成平衡狀態，然而此種平衡會因疾病或營養不良而遭到破壞，傾向氧化的一邊，此種不平衡狀態稱之為氧化壓力 ［2］。基因都是由固定的堿基序列組成，以表現一種生理機能，然而事實上，同一個基因在不同的個體，會有少數的堿基發生突變，這些突變不至于影響整體生理反應，只會造成部分的基因表現略有不同，這種差異即稱為基因多型性。

p53 基因的產物稱作p53 蛋白質，是位于細胞核內的一個磷酸化蛋白，可做為轉錄因子（transcription factor），它的分子量為53 kD，全長有393 個胺基酸，其結構由N 端至C 端可分為數個功能區（functional domains），依次是第1-60 個胺基酸為transactivation domain，第63-97 個胺基酸為prolinerich SH3 ligand domain，第102-292 個胺基酸為DNA binding domain，第323-356 個胺基酸為 oligomerization domain，以及最靠近C 端的regulatory domain （第363-393 個胺基酸），此外在靠近C 端的區域有三段胺基酸序列與p53 進入細胞核有關，稱為nuclear localization sequence （NLS），分別是第316-325、369-375、379-384 個胺基酸。正常情況下、細胞不受刺激時，p53 蛋白沒有什么活性，但是當細胞受到刺激，p53蛋白活化后，p53 會借著oligomerization domain 形成四套體（tetramer），然后以DNA binding domain 的部位結合到具有consensus target sequence 的DNA 序列上（El-Deiry WS et al.，1992），并利用transactivation domain 活化下游基因的表現，進而參與細胞內cell cycle arrest、apoptosis、differentiation、senescence、DNA repair 與抑制血管增生等反應。

3　細胞免疫治療惡性腫瘤的應用

例如在許多細胞中，p53 蛋白導致細胞凋亡時并不需要任何基因進行轉錄 （transcription） 或是蛋白質的合成（Caelles C et al.，1994；Wagner AJ et al.，1994）；再者，不具轉錄活性的突變型p53 蛋白 （p53gln22，ser23）或經刪除1-214 胺基酸序列的突變型p53 蛋白雖然失去做為轉錄因子的能力或是無法再與DNA 結合，可是它們仍然可以引起細胞凋亡 ［3］。

事實上，TNF-α即為自然免疫（innate immunity）中主要的調控者，它可促進 級調控者（secondary mediators）的分泌而使血管內皮細胞的間隙擴大促進與發炎有關的細胞聚集到有發炎反應的區域。在罹患硅肺癥與塵肺癥的患者體內，TNF-α的濃度就顯著高于一般族群。TNF-α也是一種內生性的腫瘤促進因子，是在人類致癌過程中一個重要的分子；雖然在臨床上或動物實驗中，以高濃度的TNF-α處理腫瘤周圍，可以選擇性的破壞腫瘤上新生的血管，但內生性且慢性生成的TNF-α卻可能會促使啟始細胞發展成表皮惡性腫瘤。

DC-CIK細胞免疫治療，就是將DC和CIK細胞在特定條件下進行體外培養后，再回輸給人體的治療方法，用以輔助或者刺激人體自身免疫系統，完善或增強人體的免疫機能，達到抑制或殺滅腫瘤細胞的目的。目前用此方法治療惡性腫瘤，已顯示出一定的效果。

4　結論

K-DC在聯合抗腫瘤治療中具有廣泛的應用前景，渴望成為腫瘤細胞免疫治療的首選方法，目前這種方法已經進入臨床治療。該方法與放療、化療、手術聯合應用，將有助于減少惡性腫瘤的轉移與復發，提高臨床療效，改善病人的生活質量。