SAH后早期腦血管痙攣危險因素的研究

【摘要】通過近幾年的研究表明，蛛網膜下腔出血（SAH）后早期腦損傷是導致患者致殘、致死的主要原因。SAH后腦血管周圍環境的變化可能是導致急性CVS之元兇，其發生機制目前普遍認為包括機械刺激引起氧分壓的改變、化學因素的刺激引起的血管收縮作用、SAH后紅細胞崩解釋放的氧合血紅蛋白刺激血管平滑肌細胞發生收縮反應。該疾病的致病機制并沒有得關研究文獻進行表明。為此本文予以綜述。

doi:10.3969/j.issn.1674-9316.2015.02.011

工作單位：030001山西醫科大學第一臨床醫學院臨床醫學系

▲通訊作者：任旭東　E-mail：174278624@qq.com

Early Risk Factors for Cerebral Vasospasm after SAH

YANG Hai　REN Xudong　First Clinical College of Medicine，Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China

【Abstract】

The studies in the past decades have found that early stage brain injury of subarachnoid hemorrhage is the main reason to cause patients’ death and disability. The changes of microenvironment around the blood vessel can be one of the main culprits to result in acute CVS.The mechanism is now generally considered to include oxygen partial pressure changes due to mechanical stimulation leads ，vasoconstriction caused by chemical factors and vascular smooth muscle contraction owing to hematoglobulin released from red blood cells disintegration. However，its specific mechanism is still unclear. This review will elaborate on the specific mechanism.

【Key words】Subarachnoid hemorrhage，Early brain injury，Early vasospasm

蛛網膜下腔出血在臨床中是急性腦出血的主要表現形式，該疾病具有較高的致死率與致殘率。其年發生率約9/10萬人 ［1］，且好發于中年人群（平均年齡為55歲），給家庭和社會帶來了多方面的負擔。早期腦損傷（early brain injury，EBI）指SAH發病后72小時內腦組織發生的直接損傷，包括遲發性腦血管痙攣出現之前的腦內組織發生的一系列病理生理學變化：顱內壓升高、全腦血流量減少而缺血、血腦屏障的破壞、腦水腫、急性腦血管痙攣、微循環功能障礙和腦組織細胞死亡等變化 ［2-3］，雖然這種損傷發生于出血后即刻，但其影響卻持久。據研究表明，在早期腦血管痙攣（CVS）是影響預后致殘或致死的重要因素。針對該現象，筆者在下文進行相關綜述。

1　機械刺激

1.1　SAH發生之后機械刺激會導致患者血管產生收縮

腦動脈缺乏外彈力層及滋養層血管，可能通過外膜上微孔從血液和腦脊液中吸取物質，因此當ASH后顱內壓力（ICP）迅速上升使腦組織和腦血管造成機械性壓迫，造成全敏感的腦血管立即發生血管急性收縮。SAH在臨床中會表現為急性腦血管痙攣?；颊唢B內壓的高低在一定程度上影響了出血程度的嚴重，當患者顱內壓得到升高，那么患者的腦血流量就會得到減少，腦灌注壓下降，氧分壓也由此會產生降低，造成這種現象的原因主要是患者顱內壓的升高會致使腦血流量降低，并且氧分壓的降低也會導致患者體內的血液黏度增加，血管壁得到破損，從而形成血小板聚集 ［4］。

1.2　血腦屏障（BBB）得到破壞

近幾年，很多國內學者對BBB進行了研究，并一致認為神經血管單位是由神經元、星形膠質體、小膠質體、血管內皮細胞、周細胞以及腦組織所組成的 ［5］。當發生SAH之后，這一動態環境將被打破，并且會引發各種生理上的變化，比如，星形膠質細胞會變得肥大，并釋放出各種炎癥因子以及神經毒性物質，內皮細胞則會分泌出金屬蛋白，從而對患者的基底膜產生破壞，而周細胞則會釋放非常多的氧自由基 ［6］。再者SAH是一種血管損傷性疾病，神經細胞和血管是互相依賴的。由此可知當SAH發生后，BBB的損傷引起早期腦血管痙攣理論上是支持的。

在臨床中發現約8%的SAH患者在入院CT掃描發現全腦水腫，在SAH后的6 d內，12%的患者出現明顯的腦水腫 ［7］。在動物實驗中可以得知，動脈瘤出現劈裂之后的24 h內會使腦組織形成彌散性水腫 ［8］。出現SAH之后，患者會產生細胞毒性腦水腫以及血管源性腦水腫，而血管源性腦水腫會在全腦缺血會引發腦細胞凋謝，從而會導致病情加重 ［9］。從分子的角度而言，是細胞之內的第二信使在啟動凋亡信號之后所引發的血腦屏障的破壞。Park等 ［10］發現，實驗性SAH后血管內皮細胞的凋亡可加重BBB的通透性，抗凋亡治療可減輕SAH后EBI。SAH后血性腦脊液和腦組織中血管內皮生長因子的水平和表達升高，提示血管內皮生長因子可能參與BBB的破壞。

除此之外，在根據動物實驗中可以得知，SAH后EBI過程中會出現各種基質金屬蛋白酶，并且與BBB的損傷專刊成正相關，能夠提示多種基質金屬蛋白酶參與到SAH后的EBI病理之中。在EBI的發展過程中，各種因素導致腦水腫，反之腦水腫又促使顱內壓的進一步升高腦血流量的降低會加重腦缺血，使內皮細胞的損傷進一步嚴重，引起血管的收縮，加重腦水腫，腦血流量繼續降低，如此反復惡性循環，導致患者死亡。

2　化學因素

2.1　一氧化氮（NO）

NO廣泛存在于神經細胞內，主要通過構成型一氧化氮合酶（cNOS）作用于L-精氨酸產生。SAH后刺激誘導型NO合酶過度激活，產生損害作用的過氧亞硝基，后者可加速血凝塊降解，并破壞血腦屏障，引起平滑肌細胞受損并加重血管收縮。Caner等 ［11］研究中證明SAH后10 min以內腦內組織含量明顯降低，引起腦血管收縮和血管腔血小板聚集，進而CBF減少，導致腦組織早期損傷。NO介導細胞損傷機制包括 ［12］：①聚合酶的活化，加速細胞內β-煙酰胺腺嘌呤二核苷酸及三磷酸腺苷消耗，導致細胞死亡。②線粒體損傷、Na-K泵及Cal離子通道失控導致軸索變形。

2.2　ET-1

ET-1是一種有效的血管收縮物質，在腦組織中血管內皮細胞、神經細胞、星形膠質細胞核巨噬細胞分泌，包括ET-A、ET-B1和ET-B2三種受體，參與腦血管痙攣主要物質。目前支持該觀點的研究有 ［13］：①ET-1可引起血管持久收縮；②aSAH發生數分鐘后便可在腦脊液和血漿中檢測到濃度升高，其受體濃度一般在24～48小時后增高；③促進ET-1的釋放的介質在早期也增多；④ET-1和NO是維持腦血管收縮/舒張平衡的重要物質，aSAH早期ET-1濃度上升常伴有腦組織NO濃度下降，導致腦血管痙攣、早期缺血性損傷；⑤ET-1可以降低Na/K ATP酶活性；⑥ET也會在一定程度上導致血管壁的形態產生變化。

2.3　鈉離子降低

aSAH在初期階段會有30%～45%的患者出現血鈉降低的現象，并且有84%的低鈉血癥患者容易發生腦血管痙攣 ［14］。低鈉血癥可加重腦水腫，嚴重低鈉時會導致腦組織缺血性損傷其機制仍不明確，多考慮腦耗鹽及抗利尿激素分泌失調原因導致。

2.4　血鈣降低

維持血管肌細胞的動作電位始終離不開鈣離子。在aSAH早期腦實質、腦血管內皮細胞及平滑肌細胞內鈣離子正常平衡遭受破壞，導致鈣離子進入細胞內使鈣離子濃度短時期內升高，導致血管痙攣。臨床上會給予患者鈣通道阻滯劑—尼莫地平，用來防止患者出現腦血管痙攣現象，但是根據SAH的最新指示，尼莫地平在療效并非源自治療血管痙攣 ［15］。

2.5　低鎂血癥

目前研究 ［16］證實鎂離子的藥理作用包括舒張血管、抗血小板聚集、抑制興奮性氨基酸的釋放及ET-1的合成。發病48小時內鎂離子降低致細胞內鈣離子增多，神經遞質釋放、血管收縮機腦組織早期損傷。提高血漿鎂離子濃度有助于防止EBI發生。

2.6　炎癥反應

SAH以后細胞因子、黏附分子、趨化因子等炎性介質參與早期腦損傷血管痙攣 ［17］。在數小時內，炎癥因子快速上升后保持一個較高水平，與白細胞結合，使巨噬細胞、粒細胞等在血管外面聚集，導致腦血管痙攣。炎癥是活體組織對損傷組織的一種肌體反應，其中包括酶的活化、介質上的釋放、體液中的滲透、細胞產生的遷移現象、組織的損傷以及修復等。但是，由于細胞在修復過程中炎性反應也會出現不利的一面，研究中表明白細胞的計數增加是CVS所產生的獨立危險因素，并且也有報道指出，aSAH之后的CVS患者的循環免疫復合物以及腦脊液的成分得到增高 ［18］。Dumont等研究表明腦血管痙攣的程度與炎癥介質的含量成正相關。

2.8　氧化反應

在SAH之后，紅細胞在破裂之后所釋放出的血紅蛋白氧化能夠形成高鐵血紅蛋白，并且整個反應過程會出現氧自由基以及過氧化氫 ［19］。其發生機制有：①血腦屏障（BBB）破壞，在氧化應激中均可累計神經元、星形膠質細胞、小膠質細胞、血管內皮細胞、周細胞以及維持腦組織完整性的基質組成的動態微環境導致EBI；②對血管平滑肌以及皮細胞產生損傷；③通過花生四烯酸的脫氧合酶以及環氧合酶能夠產生致痙攣的物質 ［20］。

2.9　血小板異常聚集

aSAH后血小板較早的被激活后聚集在腦實質微小血管內，引起CBF下降；血小板在聚集之后所產生的血管活性物質能夠使血管產生痙攣現象；在近幾年的研究表明中，血小板所釋放出的金屬蛋白等膠原酶能夠對血管壁的蛋白產生破毀作用；當組織細胞的內皮產生損傷的時候，會導致血小板聚集，引發惡心循環；以上途徑均可進一步加重EBI。

2.10　高血糖因素

aSAH患者入院時由于應激可引起血糖偏高，但糖尿病患者交易發生EBI。Coppadoro等 ［21］研究在Hunt-Hess分級中，IV、V級患者，高血糖是引起早期腦損傷的獨立危險因素。其發生原因仍不明確。在臨床工作中發現，當血糖控制在7.0 mmol/L以下，患者發生早期腦損傷的幾率便下降，但是現在仍然沒有試驗得以驗證。目前認為 ［22］與胰島素β細胞短暫功能失調、胰島素抵抗有關，高血糖能加重腦組織酸中毒、自由基大量產生導致缺血性腦損傷。

3　氧合血紅蛋白刺激

SAH后紅細胞后釋放出氧合血紅蛋白（OxyHb）是致血管痙攣主要物質之一。腦血管痙攣可能是OxyHb介導的超氧自由基、過氧化氫和單線態分子氧引起平滑肌收縮 ［23］。Zacharia等研究發現 ［24］超氧自由基、過氧化氫和單線態分子氧參與了細胞蛋白質的損害和DNA的毒害作用。目前研究 ［25］發現在血紅蛋白鐵、脂質過氧化物在氧自白基對腦血管收縮和結構造成損傷過程中發揮了重要作用，可能的機制為脂質過氧化物反應中使生物膜破壞，抑制血管內皮細胞釋放內皮源性舒張因子NO，同時加快內源因子NO的清除，促進血管內皮產生ET等，干擾血管舒張功能，導致腦血管的痙攣。細胞膜所具備的通透性在得到增加的時候，會在酶物質的影響中產生多種血管收縮物質。

4　結語

EBI的CVS發病機制具有復雜性，并且會涉及到諸多分子之間的相互作用，目前，這種作用機制的基本原因還不清楚，只僅僅局限與動物實驗之中，在臨床中，也沒有對SAH后EBI患者采取有效的治療措施。因此，SAH后EBI的CVS研究有待于進一步深入探索，從而達到延緩或阻止疾病進程，降低SAH病死率的目的。