慢性乙型肝炎抗病毒藥物耐藥株的監測

【摘要】目的 不同患者對治療慢性乙型肝炎抗病毒藥物的耐受程度。方法 在治療的過程中根據患者對抗病毒藥物的不良反應的問題，查找病情反復發作時的原因，探求滿意的治療終點。結果 在臨床上在對治療前后對療效、耐藥兩個方面進行監測，在慢性乙型肝炎防治上應可以動態檢測。結論 對抗病毒藥物進行檢測有助于阻止肝炎發作。

doi：10.3969/j.issn.1674-9316.2015.06.048

工作單位：152511黑龍江省雙豐林業局職工醫院

Chronic Hepatitis B Virus Drug-resistant Strains of the Monitoring

ZHANG Xuefeng Shuangfeng Forestry Bureau hospitals in Heilongjiang province，Yichun 152511，China

【Abstract】

Objective For treatment of chronic hepatitis b patients with different tolerance levels of antiviral drugs. Methods The treatment according to the patient for antiviral drug side effects questions，find causes repeated episodes of illness，seek a satisfactory end point. Results Before and after the treatment in the clinical efficacy，two aspects of drug resistance monitoring，in the control of chronic hepatitis b should be dynamically detected. Conclusion The antiviral drug detection helps prevent hepatitis outbreak.

【Key words】Chronic hepatitis b，Drug，Monitoring

慢性乙型肝炎是病毒感染導致的一種慢性疾病，抗病毒是治療乙肝的首選方法。不是所有的患者都需要抗病毒治療，要根據不同病人的不同情況，選擇最適合的治療方案。目前的抗病毒治療藥物有著直接抑制病毒的作用，但是隨著核苷類似物的廣泛應用和拉米夫定耐藥株的不斷出現，在治療過程會遇到諸多問題。因此，在治療過程中定期監測可以提高長期治療應答率、減少耐藥性 ［1］。

1 慢性乙型肝炎抗病毒藥物

1.1 干擾素

1.1.1 效果 干擾素用于慢性乙型肝炎抗病毒治療，它能夠增強患者對病毒的免疫清除能力，使之在停藥后可以維持免疫應答，減少復發率 ［2］。

1.1.2 療效觀察 干擾素持續治療后，持續應答的陰性預測率會更高。治療20周后，慢性乙型肝炎的血清HBV DNA應答模式出現明顯下降和延遲下降，而且是停藥后病情穩定。

1.1.3 干擾素治療的監測 治療過程中需要一周檢查1次血常規；每月做一次ALT、AST的生化學指標檢測；每3個月檢測1次HBsAg、HBeAg、HBV DNA;同時服用該抗病毒藥物后，要按照先后服用的時間，觀察藥物潛在副作用和試驗中發生的副作用等 ［3］。

1.2 拉米夫定

1.2.1 效果 HBeAg陽性患者每日口服拉米夫定，治療后一個月血清HBV DNA的中位數水平明顯下降，經50周治療后，檢測陰轉者可達45％，ALT水平下降。

1.2.2 療效觀察 HBeAg陰轉率與患者接受治療時基線水平有關，治療后發現血清轉換的患者持續應答率高，其對反復發作的患者起到明顯改善作用：采用拉米夫定治療后，患者肝組織炎癥壞死指數下降，肝硬化患者出現肝功能的改善，延長生存期。

1.3 阿德福韋酯

1.3.1 效果 經臨床研究結果證實，阿德福韋酯能明顯抑制病毒復制，對耐藥患者也有明顯改善。

1.3.2 療效觀察 阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎患者，有利于明顯抑制HBV DNA復制，HBeAg血清學轉換率。拉米夫定耐藥患者經聯合治療HBV DNA后水平明顯下降，而單藥和聯合治療后并沒有明顯差異。

1.3.3 使用注意事項 此藥較大劑量服用后，會有一定腎毒性。所以，對服用阿德福韋酯治療者，需定期監測血清肌酐和血磷。

對有治療指征的其他特殊患者應用免疫抑制劑；對于應用核苷（酸）類似物發生耐藥突變的患者應當改變治療方法；對完全病毒學應答的患者應繼續同種藥物治療；對部分病毒學應答的患者采用的是耐藥率高的藥物，可以應加用另一種藥物聯合治療。如果耐藥率相對較低的藥物，可繼續同種藥物治療至50周；對無應答的患者應聯合治療，需要監測e抗原水平后來決定是否改變治療策略。

2 慢性乙型肝炎抗病毒藥物耐藥株的監測

2.1 生化學應答

生化學應答的檢測指標主要就是血清ALT的水平檢測，它的正常化反應被用于治療后復發的監測指標。

2.2 病毒學應答

2.2.1 血清DNA測定原理 將待檢測DNA片段用限制性內切酶酶切，然后將酶與PCR引物部分重疊，根據DNA片段的大小來完全配對，當寡聚PNA與突變模板出現錯配時，根據電泳結果判斷是否含有變異序列，以此來判斷病毒是否復制，該方法廣泛可用于耐藥株檢測。

2.2.2 檢測治療前、后的血清HBV DNA定量水平 DNA的檢測水平直接反應患者是否已經進入免疫清除期，對臨床選擇藥物的種類有幫助。DNA的下降速度和幅度在決定治療的策略方面起到關鍵作用，也可以利用它的反彈來檢測耐藥的發生。DNA檢測方法具有靈敏性和特異性，檢測域值越低越好。

2.3 血清學應答

患者經過治療后出現e抗原血清轉換，就表明疾病得到緩解，肝硬化和肝細胞癌的發生率在降低，而且在臨床上最接近治愈的指標。

3 相應藥物的監測

治療結束后要定期隨訪，定期檢測ALT、HBV血清標志物和HBV。

3.1 干擾素治療后的監測

干擾素具有免疫調節和抗病毒的雙重作用，在慢性乙型肝炎的治療中仍廣泛應用。但干擾素具有特殊性，在治療過程中每月復查肝功能和血常規，還要注意抗核抗體和精神狀態的變化，對 HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者，根據血清HBV DNA水平和變化可以預測長效干擾素的遠期療效，慢性乙型肝炎經長效干擾素治療 ［3］。

3.2 核苷類藥物治療后的監測

核營類似物在治療慢性乙型肝炎后的監測，重點是確定監測時間點和監測指標，監測指標是定量檢測血清 HBV DNA水平。在核苷類藥物治療過程中，患者的血清HBV DNA水平如果被抑制，就標志著 HBV基因組的位點發生改變，最后出現抑制作用下降。在臨床耐藥監測時，注意要應用堿基序列分析法直接測序克隆測序，保證有充足的基因片段，有利于檢測的靈敏度。目前，對慢性乙型肝炎患者的血清 HBV DNA低于檢測限后鞏固多長時間尚未定論，應加強這方面的檢測 ［4］。

4 結論

對治療慢性乙型肝炎抗病毒藥物的進行檢測，臨床上根據患者對抗病毒藥物的不良反應，實施有效的治療。