不同性別高尿酸血癥對空腹血糖受損影響的縱向數據分析*

劉福榮 武留信 康曉平△ 高向陽 陳卓然 代曉彤

不同性別高尿酸血癥對空腹血糖受損影響的縱向數據分析*

劉福榮1武留信2康曉平1△高向陽3陳卓然1代曉彤1

目的 探討不同性別高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)對空腹血糖受損(impaired fasting g1ucose，IFG)的影響。方法 利用北京某體檢中心2008年至2010年連續三年體檢人群縱向監測數據，采用廣義估計方程(generalized estimating equations，GEE)分析不同性別高尿酸血癥對空腹血糖受損的影響。結果 本次研究共納入4425名研究對象，男性2625名，女性1800名。2008年至2010年，男性空腹血糖受損的檢出率依次為12.50%、15.39%、13.75%；女性空腹血糖受損的檢出率依次為3.39%、5.56%、5.67%。分男女性別擬合GEE模型結果顯示，控制時間變量后(模型1)，無論男性還是女性高尿酸血癥對空腹血糖受損均有影響，男性高尿酸血癥組相對于血尿酸正常組OR=1.2580(P=0.0034)，女性OR=3.1817(P<0.0001)；同時控制時間和年齡變量后(模型2)，男性和女性高尿酸血癥對空腹血糖受損的影響仍然相同，均有統計學意義；在同時考慮將時間、年齡、體重指數、血壓、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、吸煙、飲酒、體力活動等變量作為混雜因素控制后(模型3)，男性OR=1.1606，差異無統計學意義(P>0.05)；女性OR=1.8647，差異有統計學意義(P<0.01)。結論 高尿酸血癥對空腹血糖受損的影響可能存在性別差異，僅在女性中發現高尿酸血癥對空腹血糖受損有影響。

高尿酸血癥 空腹血糖受損 性別 縱向數據 廣義估計方程

空腹血糖受損(impaired fasting g1ucose，IFG)是從正?？崭寡巧舷薜教悄虿≡\斷標準下限之間的空腹血糖區域，反映的是基礎狀態下的血糖調節功能受損，它與糖耐量受損同屬于正常糖代謝和糖尿病之間的中間狀態，被稱為 “糖尿病前期”[1]。已有研究表明，空腹血糖受損者三至五年內發展為糖尿病的風險是正常血糖者的4～10倍，最終約70%空腹血糖受損者進展為糖尿病[2]，因此了解空腹血糖受損的影響因素，及時防治空腹血糖受損，對于防止糖尿病的發生有重要意義。近些年來，國外縱向研究發現除年齡、性別、體重指數、血壓、血脂、吸煙、飲酒、體力活動等常見影響因素外，血尿酸或高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)亦是空腹血糖受損的影響因素[3-5]，且可能存在一定的性別差異[4-5]，但國內目前多以橫斷面研究為主且結果亦不一致[6-7]，因此還需更多縱向研究的驗證。本研究利用北京某體檢中心2008年至2010年連續三年體檢人群縱向監測數據，采用縱向數據分析方法-廣義估計方程( generalized estimating equations，GEE)分析不同性別高尿酸血癥對空腹血糖受損的影響，從而為及時發現空腹血糖受損高危人群，針對不同人群采取早期干預措施提供理論依據。

對象與方法

1.研究對象 本次數據來源于北京某體檢中心2008年至2010年三年體檢人群縱向監測數據。本次研究對象的納入和排除標準如下：納入標準：①2008年體檢時年齡≥18歲；②連續三年均至體檢中心體檢；③三年期間均未患糖尿病。排除標準：①任意一年空腹血糖數據缺失；②任意一年血尿酸數據缺失；③年齡或性別不詳。按照上述納入和排除標準，最終納入統計分析的研究對象共4425名,其中男性2 625名(占59.32%)，平均年齡(42.21±11.24)歲，女性 1800名(占40.68%)，平均年齡(40.51±11.62)歲。

2.指標定義 空腹血糖受損診斷采用美國糖尿病協會ADA1997年的診斷標準[8]：空腹血糖不低于6.1mmol/L，但小于7.0mmol/L者為空腹血糖受損者。高尿酸血癥診斷采用《內科學》第七版診斷標準[9]：男性血尿酸大于420μmol/L或女性血尿酸大于350μmol/L者為高尿酸血癥者。

3.統計分析方法

(1) 方法和步驟 本次研究對同一對象進行了3次測量，多次測量之間可能存在自相關性，為處理自相關性，此次研究采用廣義估計方程( generalized estimating equations，GEE)分析高尿酸血癥對空腹血糖受損的影響，具體的變量賦值表見表1。分析時，分性別依次擬合模型1～3共三個GEE模型以觀察在逐步控制時間和常見空腹血糖受損影響因素的情況下高尿酸血癥對空腹血糖受損的影響。擬合各GEE模型時，具體方法與步驟如下：

①建立反應變量與解釋變量之間的函數關系

模型1(控制時間變量)：

E(yij)=μij,g(μij)=logit(μij)=log(μij/1-μij)=β0+β1×HUAij+β2×Timeij

(1)

模型2(在模型1的基礎上繼續控制年齡變量):

E(yij)=μij,g(μij)=logit(μij)=log(μij/1-μij)=β0+β1×HUAij+β2×Timeij+β3×Agei

(2)

模型3(在模型2的基礎上繼續控制生理生化指標(體重指數、血壓、總膽固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白)膽固醇和生活方式指標(吸煙、飲酒、體力活動)等變量)：

E(yij)=μij,g(μij)=logit(μij)=log(μij/1-μij)=β0+β1×HUAij+β2×Timeij+β3×Agei+β4×BMIij+β5×HPij+β6×TCij+β7×TGij+β8×HDL-Cij+β9×Smokingij+β10×Drinkingij+β11*Exerciseij

(3)

上述式中，yij是第i(i=1…n)個研究對象第j(j=1,2,3)時間點上的血糖狀態；μij是反應變量的邊際期望；g(·)是反應變量邊際期望與解釋變量之間的連接函數，考慮反應變量為二分類變量，此次選用logit做為連接函數；β0為常數項，β1,β2…β11為解釋變量的回歸系數。

②建立yij的方差與邊際期望之間的函數關系

Var(yij)=v(μij).φ

(4)

v(uij)為已知方差函數，v(μij)=μij(1-μij)；φ為離散參數，φ=1

③對yi=( yi1…,yi3)選擇一個3×3維作業相關矩陣Ri(α)，估計參數向量β和它的協方差矩陣。選用不確定作業相關矩陣Ri(α)擬合GEE模型。在給定α和φ的情況下，用擬似然函數法通過迭代求解下述方程，可得到β及其協方差矩陣。

(5)

(2)GEE模型評價：采用QIC(quasi-likelihood information criterion)和QICu統計量對模型1～3進行模型評價，即QIC和QICu越小，模型越優[10-11]。

(3)統計軟件：統計描述、兩組計量資料比較t檢驗、計數資料比較χ2檢驗、GEE分析均在SAS 9.2軟件上完成，檢驗水準α=0.05。

*:該變量為時依變量，#:表示年齡為2008年體檢時的年齡；超重/肥胖采用《中國成年人超重肥胖癥預防控制指南》推薦的標準[12]；高血壓采用JNC-Ⅶ推薦的標準[13]；總膽固醇邊緣升高/升高、甘油三酯邊緣升高/升高、高密度脂蛋白膽固醇降低采用《中國成人血脂異常防治指南》推薦的標準[14]；吸煙、飲酒、體力活動采用陶慶梅等研究中提及的標準[15]。

結 果

1.基本情況：2008年至2010年任意一年，男性高尿酸血癥者、超重/肥胖者、高血壓者、總膽固醇邊緣升高/升高者、甘油三酯邊緣升高/升高者、高密度脂蛋白膽固醇降低者、吸煙和飲酒者、體力活動參加者所占比例均高于女性(P<0.01)。2008至2010年，男性空腹血糖受損的檢出率依次為12.50%、15.39%、13.75%，整體呈升高趨勢，三者差異有統計學意義(P=0.0099)；女性空腹血糖受損的檢出率依次為3.39%、5.56%、5.67%，呈現逐年增高趨勢，三者差異有統計學意義(P=0.0019)。2008-2010年不同性別各指標的分布情況見表2。

*：男性與女性相比，任意一年的任何指標差異均具有統計學意義(P<0.01)

2.不同性別高尿酸血癥對空腹血糖受損影響的GEE分析：采用GEE分析不同性別高尿酸血癥對空腹血糖受損的影響，結果顯示：僅控制時間變量后(模型1)，男性和女性高尿酸血癥組相對于血尿酸正常組的OR值均具有統計學意義，男性OR=1.2580(P=0.0034)，女性OR=3.1817(P<0.0001)；在模型1的基礎上繼續控制年齡變量后(模型2)，相比于模型1，無論男性還是女性模型QIC和QICu值均減少，模型擬合效果改善，高尿酸血癥對空腹血糖受損的影響依舊有統計學意義；在模型2的基礎上繼續控制生理生化指標和生活方式指標等變量后(模型3)，相比于模型2，男性和女性模型QIC和QICu值均繼續減少，模型擬合效果進一步改善，但男性OR=1.1606，差異無統計學意義(P=0.0730)，女性OR=1.8647，差異則有統計學意義(P=0.0004)。具體分析結果見表3和表4。

討 論

應用GEE模型作因素分析時，常用的作業相關矩陣有獨立、可交換、不確定、自回歸、相鄰相關五種類型，具體選擇何種作業相關矩陣，?？梢罁Y料的實際情況而定[16-17]。本研究所用的縱向數據只有3次隨訪，對于這種隨訪次數較少的縱向數據，已有研究表明選用不確定矩陣較為合適[18-19]。本次研究結果也進一步發現，選用不確定矩陣擬合模型1～3時，三個模型均有較好的擬合效果。

本研究表2中的結果展示，男性和女性空腹血糖受損檢出率均隨時間有升高趨勢，表明時間是空腹血糖受損的一個影響因素，這一結果在既往同類縱向研究中也有發現[20]，因此有必要將時間變量作為混雜因素進行控制?？刂茣r間變量后，模型1顯示無論男性還是女性高尿酸血癥對空腹血糖受損的影響均有統計學意義。年齡作為空腹血糖受損的危險因素在既往研究中有較多報道[3-5]，本研究將年齡作為一個混雜因素與時間變量同時考慮后，模型2結果表明，男性和女性高尿酸血癥對空腹血糖受損的影響仍然相同，均有統計學意義。當繼續考慮既往研究認為對空腹血糖受損有影響的一些生理生化(體重指數、血壓、總膽固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白膽固醇)和生活方式(吸煙、飲酒、體力活動)等變量[3-5]時，本研究結果顯示，這些影響因素在男性和女性中的分布明顯不同，表2中男性超重/肥胖、高血壓、血脂異常、吸煙、飲酒等的檢出率均高于女性，當模型3控制了這些高危因素后，男性高尿酸血癥對空腹血糖受損的影響未顯示出來(P>0.05)；相反，女性模型3結果同模型2一致，表現出高尿酸血癥對空腹血糖受損的的凈效應存在，可將其視為女性空腹血糖受損發生的獨立危險因素。同樣的結果在日本的一項隊列研究中也有類似發現[4]：T.Yamada等對11717名體檢人群(男性：6408名，女性：5309名)進行了4年隨訪，結果發現，控制年齡、體重指數、高血壓、甘油三脂、吸煙、飲酒等變量后，女性血尿酸最高組空腹血糖受損/糖尿病發生風險是最低組的1.85倍，而男性血尿酸最高組與最低組空腹血糖受損/糖尿病發生風險差異則無統計學意義。

由此可見，當其它可能的危險因素作為混雜因素控制后，僅考慮高尿酸血癥對空腹血糖受損的影響，男女性別間的風險是不同的。因此，在預防空腹血糖受損發生的早期干預措施策略方面男女性別方面應該是不同。

[1]金萌萌,潘長玉.空腹血糖受損診斷標準的探討.中國糖尿病雜志,2007,15(2):125-128.

[2]Nathan DM,Davidson MB,DeFronzo RA,et al.Impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance:implications for care.Diabetes Care,2007,30(3):753-759.

[3]Nakanishi N,Okamoto M,Yoshida H,et al.Serum uric acid and risk for development of hypertension and impaired fasting glucose or Type II diabetes in Japanese male office workers.Eur J Epidemiol,2003,18(6):523-530.

[4]Yamada T,Fukatsu M,Suzuki S,et al.Elevated serum uric acid predicts impaired fasting glucose and type 2 diabetes only among Japanese women undergoing health checkups.Diabetes Metab,2011,37(3):252-258.

[5]Meisinger C,Doring A,Stockl D,et al.Uric acid is more strongly associated with impaired glucose regulation in women than in men from the general population:the KORA F4-Study.PLoS One,2012 7(5):e37180.

[6]劉巖,陳青云,羅佐杰,等.廣西人群空腹血糖受損危險因素非條件Logistic回歸分析.廣西醫學,2008,30(4):461-464.

[7]馮佩.血清中尿酸水平與糖尿病前期及糖尿病的關系研究.蘇州大學碩士論文,2013.

[8]Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus.Diabetes Care,1997,20(7):1183-1197.

[9]陸再英,鐘南山.內科學.北京:人民衛生出版社,2006:832.

[10]Pan W.Akaike′s information criterion in generalized estimating equations.Biometrics,2001,57(1):120-125.

[11]Hardin JW H J.Generalized Estimating Equations.Boca Raton:Chapman & Hall/CRC,2003.

[12]中國肥胖問題工作組.中國成人超重和肥胖癥預防與控制指南(節錄).營養學報,2004(1):1-4.

[13]Chobanian AV,Bakris GL,Black HR,et al.Seventh report of the Joint National Committee on Prevention,Detection,Evaluation,and Treatment of High Blood Pressure.Hypertension,2003,42 (6):1206-1252.

[14]中國成人血脂異常防治指南制訂聯合委員會.中國成人血脂異常防治指南.中華心血管病雜志,2007,35(5):390-419.

[15]陶慶梅,王勝鋒,孫鳳,等.北京健康體檢人群γ-谷氨酰轉肽酶水平與代謝綜合征的關聯分析,北京大學學報(醫學版),2013(3):364-369.

[16]陳啟光.縱向研究中重復測量資料的廣義估計方程分析.中國衛生統計,1995(1):22-25.

[17]Ziegler A,Vens M.Generalized estimating equations.Notes on the choice of the working correlation matrix.Methods Inf Med,2010,49(5):421-425,426-432.

[18]余松林,向惠云.重復測量資料分析方法與SAS程序.北京:科學出版社,2004:183-192.

[19]馮國雙,劉德平.醫學研究中的logistic回歸分析及SAS實現.北京:北京大學醫學出版社,2012:155-156.

[20]Zhang Q,Zhang C,Song X,et al.A longitudinal cohort based association study between uric acid level and metabolic syndrome in Chinese Han urban male population.BMC Public Health,2012,12:419.

(責任編輯：郭海強)

The Association of Hyperuricemia with Impaired Fasting Glucose Between Different Genders Using the Longitudinal Data

Liu Furong,Wu Liuxin,Kang Xiaoping,et al

(School of Public Health,Peking Uuiversity (100191),Beijing)

Objective To explore the association of hyperuricemia (HUA) with impaired fasting glucose (IFG) between different genders.Methods Subjects who underwent the health checkups in 2008 and were followed up for two consecutive years in a Beijing Health Screening Center were selected.Generalized estimating equations(GEE) was adopted to analyze the association of hyperuricemia with impaired fasting glucose between different genders.Results 4425 subjects were recruited in this study,2625 subjects were male and 1800 subjects were female.From 2008 to 2010,the detection rates of impaired fasting glucose in male subjects were 12.50%,15.39%,13.75%,and 3.39%,5.56%,5.67% in female subjects,respectively.GEE indicated that odds ratio (OR) for impaired fasting glucose was 1.2580(P=0.0034) for the hyperuricemia group in comparison with the normal group in male subjects and 3.1817(P<0.0001) in female subjects after controlling time(model 1).After controlling time and age(model 2),the association between hyperuricemia and impaired fasting glucose remained significant in both male and female.After controlling time,age,body mass index,blood pressure,total cholesterol,triglycerides,high-density lipoprotein cholesterol,smoking,drinking,Exercise(model 3),OR was 1.1606(P>0.05)in male subjects and 1.8647(P<0.01)in female subjects.Conclusion The association of hyperuricemia with impaired fasting glucose between different genders might be different.hyperuricemia was a risk factor of impaired fasting glucose in female subjects,but not a a risk factor in male subjects

Hyperuricemia;Impaired fasting glucose;Gender;Longitudinal data;Generalized estimating equation

國家科技支撐計劃(2013BAI04B00)

1.北京大學公共衛生學院流行病與衛生統計學系(100191)

2.空軍航空醫學研究所

3.中國健康促進基金會

△通信作者：康曉平，E-mail:xpkang@bjmu.edu.cn