探討藥包材生產現場考核技術要求及建議

李松波 王 姝 富曉楠 張 穎 韓 娜

遼寧省食品藥品監督管理局行政服務中心，遼寧沈陽 110003

探討藥包材生產現場考核技術要求及建議

李松波 王 姝 富曉楠 張 穎 韓 娜?

遼寧省食品藥品監督管理局行政服務中心，遼寧沈陽 110003

本文通過簡述藥包材生產現場檢查意義，探討《藥包材生產現場考核技術要求》，從五方面詳細闡述自己的分析和見解，以期幫助企業更好地準備藥包材生產現場考核，提高審評審批工作效率。

藥包材;現場考核;技術要求

藥包材是直接接觸藥品的包裝材料和容器的簡稱，它和所包裝的藥品共同組成了完整的上市藥品，在很大程度上影響著上市藥品在有效期內的質量、穩定性和安全性。為確保臨床用藥安全[1]，藥包材必須符合藥用要求，符合保障人體健康和安全的標準。

1 藥包材生產現場檢查意義

目前，我國對藥品包裝實行產品注冊管理[2]，現行法規是2004年頒布的《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》（以下簡稱“13號令”）。13號令規定省、自治區、直轄市藥品監督管理部門要對國產藥包材生產申請與注冊、再注冊及涉及生產的補充申請進行生產現場檢查。通過實地現場檢查，核查生產企業廠房、設備等硬件設施和機構人員等軟件配備是否符合要求，是否存在真實性問題，能否生產出合格產品。可以說，現場核查工作是藥包材能否進入技術審評環節的關鍵一環，亦是非常重要的環節。

2 探討《藥包材生產現場考核技術要求》

2014年4月，中國食品藥品檢定研究院發布了《關于發布＜藥包材生產申請技術審評資料申報要求＞等六個申報要求的通知》（中檢包材函【2014】63號），文件共包括藥包材生產申請等5個技術審評資料申報要求及藥包材生產現場考核技術要求。這是對生產企業和審查人員的指導性文件，旨在幫助和指導國內藥包材生產企業更好的準備申報資料，以滿足技術審評的基本要求。

本文主要針對《藥包材生產現場考核技術要求》（以下簡稱《技術要求》）進行分析，提出見解。《技術要求》依據13號令和2010版GMP制定，適用于藥包材產品注冊的生產申請、再注冊申請、補充申請的生產現場考核，核查內容是對申報單位生產、管理、質量控制等方面進行核查，從而保證產品質量的穩定。

《技術要求》共四章15條內容，包括總則、生產現場考核要點、現場考核結論及評定依據以及附則。附件中包括藥包材生產現場檢查考核評分明細表、藥包材生產潔凈室（區）要求、藥包材產品批自檢項目明細表、藥品包裝材料（容器）注冊檢驗樣品數量及要求、藥包材生產情況考核表共5個附件。與13號令相比，主要在以下五方面存在較大變化。

2.1 分情形規定考核要求

13號令附件6《藥包材生產現場考核通則》（以下簡稱《考核通則》）從機構和人員、廠房與設施、物料、衛生、文件、生產管理、質量管理七個方面制定考核內容，但是沒有進行細化，也沒有分類要求。此次《技術要求》按照藥包材生產、再注冊及補充申請三種情形詳細列出考核要點，針對不同情形具體考核要點也各有側重。例如藥包材注冊生產現場考核主要是核對申報資料中相關內容與現場實際情況是否相符，而藥包材再注冊現場考核時除了核查上述內容外，重點還應關注實際生產情況是否與批準時相符。《技術要求》條理清晰，內容明確，為申報企業和監管人員提供強有力的依據。

2.2 修訂潔凈度要求

13號令附件7即《藥包材生產潔凈室（區）要求》中對藥包材生產環節的潔凈度級別作出了要求，但隨著時機推移，2010版GMP認證的實施，很多情況已不能滿足實際生產情況，故此次《技術要求》及時修訂潔凈度的規定，依據13號令和2010版GMP制定要求，統一尺度和標準，在潔凈度要求上保證了藥包材與GMP之間無縫對接，減輕了企業的困擾和顧慮，為進一步推進新版GMP認證起到了一定的促進作用。

此外，《技術要求》附件2《藥包材生產各工序潔凈度要求》是在13號令基礎上修改了生產各工序潔凈度要求，從10類藥包材生產工序增加到13類藥包材，并且對特殊藥包材進行細化，按照特定要求分類規定。具體情況如下：

2.2.1 新增藥包材生產工序 《技術要求》附件2中新增的藥包材包括塑料輸液容器用組合蓋和塑料輸液容器用接口，13號令中僅對鋁塑組合蓋進行潔凈度要求，對塑料制品沒有規定。近年來，隨著技術要求的不斷提升，尤其是2012年國家總局藥品審評中心制定出臺了《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則》，更加說明了我國對于注射劑類高風險品種的重視程度，其包裝材料生產的好壞直接影響藥品質量。因此對于塑料制品審批方面也應提高重視，加強管理。

2.2.2細化藥包材分類 13號令中僅對塑料輸液瓶（袋）和藥用軟膏管兩類藥包材進行細化，其中塑料輸液瓶（袋）包括塑料輸液瓶、塑料輸液袋和塑料輸液膜三種類型，藥用軟膏管分為藥用軟膏鋁管和藥用復合鋁管兩種類型。

《技術要求》中除包括13號令上述的兩類包材外，還將滴眼劑用塑料容器分為最終滅菌產品和非最終滅菌產品兩種，鋁塑組合蓋細化為口服液瓶用鋁塑組合蓋和輸液瓶用鋁塑組合蓋、抗生素瓶用鋁塑組合蓋兩種。此次修改，從實際情況出發，依據每種類型藥包材的實際生產工序流程進行分類，既有針對性，又符合實際情況，滿足實際生產和現場檢查要求。

2.2.3按組件分類要求 《技術要求》將由多組件組合的藥包材，按照組件不同，生產工序潔凈度要求也存在差異。例如藥用氣霧劑類藥包材是由藥用氣霧劑噴霧閥門、藥用噴霧泵和藥用氣霧劑罐三部分組件組成，此次修訂時根據實際生產工序將噴霧閥門和噴霧泵劃為一類，氣霧劑罐為另外一類，分別規定了生產工序的潔凈度要求。

2.3 明確藥包材必檢項目和檢品數量要求

《技術要求》規定藥包材生氣企業應配齊《藥包材產品批檢驗必檢項目》所需檢驗儀器、設備，具體檢驗項目可詳見附件3。抽取樣品時數量必須滿足產品檢驗要求，數量和要求詳見附件4。在附件3中，納入了低密度聚乙烯輸液瓶等共計90中藥包材的檢驗項目，基本涵蓋了目前市場上供應的所有品種，在每個具體品種中還標注了法定標準編號，內容詳實，極具參考價值。

抽取樣品時，抽取數量必須滿足產品檢驗要求，數量和要求詳見附件4。在附件4中，詳細羅列出20類藥包材的全項檢驗樣品數量以及具體要求，例如塑料瓶要求檢驗數量為200個/批，同時需提供配套的瓶蓋200個/批，其中每批20個單獨且雙層包裝。

這是藥包材歷史上首次公布有關檢驗項目和抽樣數量的法定依據，不僅為企業研發人員提供參考，明確檢驗標準、必檢項目和抽樣數量，為迎接生產現場考核做好準備工作，也為現場考核、檢驗和監管人員提供工作依據，為進一步提升藥包材生產質量發揮了重要作用。

2.4 明確考核結論及評定依據

《技術要求》第三章中明確了現場考核結論及評定依據，并在附件1中詳細列出《藥包材生產現場檢查考核評分明細表》。在實際檢查中，按照考核項目對機構人員、廠房設施、設備、物流、衛生、生產管理和質量管理七方面逐條進行評定，采用系數評定法計算得分，并且設置一票否決項目。符合下列情況之一的，考核結論即為不通過考核：

①生產現場實際情況與申報資料相關內容不符；

②核查生產現場，其配方與申報資料不符合。真實性難以保證；

③現場核查不符合現行規定的，評分明細表中有一大項達不到本大項總分的70%；

④企業質量負責人與生產負責人相互兼任或由非在編人員擔任；

⑤不具備對產品進行檢驗的條件；

⑥潔凈車間設施不符合潔凈要求的；

⑦生產不洗即用藥包材產品的車間沒有空氣溫度、濕度調節系統，生產工序涉及不符合藥品生產質量管理規范（2010年版）要求。

⑧產品一次抽樣3批檢驗不合格。

由此可以看出，藥包材現場考核的要求越來越嚴格，評分方法更加合理科學。

2.5 固定格式和報告內容

《考核通則》中僅是對機構等七方面進行基本要求，對記錄、報告等具體細節未做硬性要求。《技術要求》對批生產記錄內容、檢驗報告格式等均提出詳細要求，必須包含指定內容或滿足規定格式，從而規范申報企業日常管理，進而提升企業的生產和管理水平。

3 建議

藥包材生產申請是我國藥包材注冊管理工作中的重要組成部分，而生產現場考核是決定能否進入技術審評的關鍵環節。目前，現場考核中常見問題主要有人員符合要求[4]、廠房設計不合理、檢驗生產設備不齊全、質量控制方面無法每批檢驗等等，究其原因，絕大部分是由于藥包材生產企業規模小、資金有限、主觀不重視等，導致企業管理混亂、產品質量不過關，為用藥安全帶來了極大的隱患。鑒于以上情況，提出個人建議：

3.1 鼓勵藥品生產企業投身藥包材生產

考慮到現有藥包材生產企業存在企業生產和質量管理機構不健全、硬件設施與生產規模不相適應、生產和質量管理缺乏有經驗的專業人員[4]等問題，建議應鼓勵藥品生產企業投身藥包材生產。藥品生產企業可在原有的質量控制體系、機構人員、檢驗生產設備等基礎上，按照實際生產要求增加相應配置，既可以利用藥廠本身軟硬件方面的資源，又能增加生產品種，擴大經濟來源。此外，與藥包材生產企業相比，藥廠的科研、生產、質量方面管理較為正規，制度健全，通過此種方法為包材行業注入新鮮血液，提升行業水平，大有裨益。

3.2 建議藥包材與藥品同步申報審批

目前我國藥包材與藥品申報是各自為政，單獨申報，只有極個別的新型包材是與藥品同步關聯申報的。這樣導致的結果就是藥品與包材之間的適用性不強，隨著醫藥行業的迅猛發展[5]，不斷推動新劑型和新藥品，需要與之相匹配的新型包裝材料的推出。因此建議取消藥包材單獨審批，將其與藥品同步申報。這樣強化了企業責任，提高行業自身對藥包材的質量要求，有利于促進醫藥產業發展與進步。

[1] 李寶林.直接接觸藥品包裝材料和容器標準管理模式思考[J].解放軍藥學學報. 2014,30（3）：269-271.

[2] 陸維怡.藥包材生產申請資料的探討[J].中國藥事. 2014,28（7）：757-760 .

[3] 趙楊，田曉娟，李慧芬，等.藥包材生產現場檢查考核要點與要求[J].首都醫藥. 2009,5：9-10.

[4] 李茂忠，孫會敏，謝蘭桂，等.中國藥包材的監管和質量控制[J].中國藥事. 2012,26（2）：107-111.

[5] 馬飛.創新提振藥包材行業溫度[N].醫藥經濟報. 2013-1-11.

Discussion and suggestion on technical requirement for Durg Package Production Site Audit

Li Songbo1,Wang Shu1，Fu Xiaonan1, Zhang Ying1, Han Na*
1.Liaoning food and drug administration administrative service center,Liaoning 110003,China;
*College of Chinese Materia Medica,Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016,China

To resume the meaning of drug package production site audit,and further discuss technical requirement for drug package production site audit.With focus on the following 5 aspects ,the article propose specific contents to refine registration.To better prepare the materials needed to apply for drug package production site audit, and meanwhile to improve efficiency of evaluation work.

drug package;site audit;technical requirement

F203

A

1672-5654(2015)02(c)-0000-0

李松波、1982年8月、女、漢族、籍貫黑龍江、學歷碩士研究生、職稱主管藥師、研究方向：藥品、保健食品、醫療機構制劑注冊 作者本人聯系電話024-31607079、電子信箱lsbyue@163.com。

韓娜 1982年10月、女、漢族、籍貫山西、學歷博士研究生、職稱副教授、研究方向：生藥資源開發利用及新藥研究。