胰腺神經內分泌腫瘤的診療現狀及研究進展

黃飛，湯地

（1.肇慶市第一人民醫(yī)院 普通外科，廣東 肇慶 526000；2.中山大學附屬第一醫(yī)院 普通外科，廣東廣州 510000）

胰腺神經內分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine tumors，PNETs）是一類罕見疾病，起源于肽能神經元和神經內分泌細胞的異質性腫瘤，發(fā)病率約為1/10萬～4/10萬，約占所有胰腺腫瘤的1%～2%[1]。大多數病例以散發(fā)性為主，但同時也可是各種綜合征的部分，如多發(fā)性內分泌腺瘤，希佩爾-林道病，結節(jié)性硬化癥，神經纖維瘤病等。惡性PNETs約占胰腺惡性腫瘤的1%，發(fā)病高峰年齡為40～69歲，男女比例為1.33:1。

基于伴隨相應內分泌癥狀的與否，PNETs可分為功能性和無功能性兩類。目前外科治療仍是PNETs最主要的治療手段，但隨著近年來對PNETs發(fā)病機制的研究逐漸深入，生長抑素類似物、血管生成抑制劑、mTOR抑制劑等靶向藥物已用于對其的治療，這為PNETs患者尤其是晚期患者帶來了新的希望，本文就近年來PNETs的診治現狀及研究進展作一介紹。

1 分類、分級與分期

人類胰島細胞主要分為α細胞、β細胞、δ細胞及PP細胞等，每一種細胞均有可能成為PNETs的組織來源。功能性PNETs常因分泌過多的內分泌激素而產生相應的臨床癥狀，約占PNETs的40%～55%。功能型分泌激素如胰島素、胃泌素及胰高血糖素，它們大量產生并分泌到血液中，有利于早期生化檢測。最常見的PNETs為胰島素瘤和胃泌素瘤；其他的功能性PNETs相對少見，包括胰高血糖素瘤、生長抑素瘤、胰多肽瘤、血管活性腸肽（VIP）瘤、促腎上腺皮質激素瘤、生長激素釋放激素瘤及膽囊收縮素瘤。

在組織學上無功能性PNETs（nonfunctioning pancreatic neuroendocrine tumors，NF-PNETs） 與功能性PNETs無明顯差異，但由于不能分泌大量內分泌激素以引起相應的臨床癥狀，NF-PNETs往往在腫瘤轉移后才被發(fā)現。其主要臨床表現為因腫瘤生長引起的占位癥狀，胰頭部多見，部分腫瘤常見有局部侵犯與遠處轉移情況，惡性比例超過50%，但5年存活率仍達30%～44%。

通過對PNETs的臨床形態(tài)學特點（如腫瘤尺寸、轉移與否、臨床癥狀的類型）與病理組織學特征（分化的高低程度、核分裂象的數目、脈管侵犯情況）全面的分析，Muniraj等[1]提出了PNETs臨床病理危險因素的分層模型。根據WHO-2010分級系統，依據Ki-67標記指數和有絲分裂計數（每10個高倍視野下觀察），PNETs被分為了高分化腫瘤（G1，G2），低分化腫瘤（G3）。見表1。

表1WHO-2010 PNETs分級系統

長時間以來，在外科領域尚未有一個能應用于臨床實踐且能評估PNETs患者預后的分期系統。由于實體瘤TNM分期系統的廣泛應用，研究人員探索其是否能應用于PNETs。歐洲神經內分泌腫瘤學會（ENETS）和美國癌癥聯合會（AICC）分別針對PNETs提出了相應的TNM分期系統，兩者在評估區(qū)域淋巴結與遠處轉移方面具有一致性，但卻在判斷腫瘤局部情況方面有所不同，兩標準都認為具備可重復性（見表2）。

2 臨床診斷

2.1 臨床表現

功能性PNETs會分泌過量的內分泌激素，從而引起的相應的臨床癥狀。臨床上最常見的功能性PNET為胰島素瘤，多為良性，惡性少見，10%為多發(fā)，大量胰島素分泌可導致頑固性低血糖，并可引起相應的神經糖肽癥狀與交感腎上腺癥狀[2-3]。其次為常見的功能性PNET為胃泌素瘤，也稱卓-艾綜合征，為較多見的惡性功能性PNETs，單發(fā)常見，多見于惡性，臨床表現包括消化性潰瘍并發(fā)癥、頑固或復發(fā)性消化性潰瘍及腹瀉。胰高血糖素瘤較為少見，多為惡性，臨床表現復雜多樣，除糖尿病、重度體重減輕及腹瀉外，其特征性的表現為呈周期性發(fā)作的壞死性游走性皮疹，多見于受摩擦部位。臨床上VIP瘤較為罕見，特征性臨床表現包括大量水樣腹瀉以及腹瀉引起的低血鉀與胃酸缺乏。而生長抑素瘤因缺乏相應的特異性癥狀，常只在腹部手術中偶然發(fā)現。NF-PNETs的主要臨床表現則為腫瘤生長導致占位壓迫癥狀，常見有黃疸、胰腺炎、十二指腸梗阻等。

表2AJCC和ENETS標準在胰腺神經內分泌腫瘤分級中的比較

2.2 定性診斷

因為功能性PNETs分泌各種內分泌激素，所以血清特異性激素的水平成為疑診功能性PNETs的第一步（見表3）。而對于40%～60%的PNETs為無功能腫瘤，難以依靠血清激素水平判斷，那么在實驗室檢查中就必須依靠一些相關的腫瘤標記物。其中嗜鉻顆粒蛋白A（CgA）的應用最為廣泛，約72%～100%的NF-PNETs患者CgA水平上升，但是CgA水平是高度可變的，限制性為50%～80%。CgA在早期NF-PNETs中的診斷敏感性＜50%，但在轉移性NF-PNETs中的敏感性可上升至60%～100%。因此，CgA表達水平可以在一定程度上反映腫瘤負荷大小，PNETs的進展與復發(fā)情況[4]。此外，胰多肽（PP）、突觸素（Syn）、胰腺抑素（Pancreastatin）、神經特異性烯醇化酶（NSE）等也在NF-PNETs的診斷中發(fā)揮重要作用。2014年有研究發(fā)現肝素酶表達水平伴隨腫瘤分級和遠處轉移顯著升高[5]。近年來隨著對PENTs基礎研究的深入，發(fā)現許多與PENTs疾病發(fā)生發(fā)展相關的基因突變，如DPC4/Smd4、MEN1、p16/MTS1、以及HER-2等，這些基因水平的變化顯示與腫瘤進展相關，所以也具有一定的參考診斷價值[6]。

表3 功能性胰腺神經內分泌腫瘤的診斷標準

2.3 定位診斷

在PNETs的定位診斷與分期中，影像學檢查具有重要價值，最常用的檢查方法為CT與MRI。因為PNETs為富血管性腫瘤，影像學上表現出血管后期明顯的對比度增強。在鑒別診斷中，需區(qū)別于其他的血管性病變，如原發(fā)性胰腺腫瘤（如漿液性囊腺瘤，實性假乳頭狀瘤，腺泡細胞癌），富血供轉移性疾?。ㄈ缒I細胞癌，類癌，甲狀腺髓樣癌），神經源性腫瘤（如神經鞘瘤），血管性病變（如動脈瘤，假性動脈瘤，動靜脈畸形）和發(fā)育病變[7]。CT上病灶多顯示為早期動脈相的不均勻鈣化、強化或囊性變，且在PNETs早期不侵犯周圍膽管或血管。PENTs在MRI上表現為T2高信號與T1低信號，與檢測有肝轉移的PENTs患者想比，MRI被認為是優(yōu)于CT的[8]。因此當懷疑存在肝轉移時，MRI是較好的影像學手段。超聲內鏡也是一種有效的診斷方法，靈敏度可達90%以上，可對器官行動態(tài)性觀察，并可經超聲內鏡引導下行細針穿刺活組織細胞行病理學檢查，但對操作超聲內鏡者要求較高，并且檢查位于胰尾或異位腫瘤的效果不佳[9]。PNETs中生長抑素受體表達很高（尤其是II型受體），生長抑素受體顯像（SRS）在胰高糖素瘤、NF-PNETs及胃泌素瘤等生長抑素表達較高的PNETs腫瘤中具有較高的診斷價值，靈敏度為75%～100%。與其他定位診斷相比，SRS具有它獨特的優(yōu)勢：能更好地評估患者全身其他部位是否存在相應病灶，檢測生長抑素受體表達水平，同時可以為治療生長抑素類似物提供參考。PET主要應用于惡性化程度高的PNETs及了解肝臟等其他器官的轉移情況。

PNETs起病隱匿，早期診斷困難，確診時間大多需要5～7年，半數患者確診時已為晚期，中位生存時間約為33個月，確診后5年生存率將近40%。無功能性PNETs患者應行多期增強CT或MRI、血胰多肽（3類證據）和CgA檢查。功能性PNETs患者在腫瘤早期即有明顯的癥狀，但定位腫瘤較為困難，應行多期增強CT或MRI、超聲內鏡（EUS）檢查和生長抑素受體顯像（SRS）檢查。

3 治療

3.1 手術治療

相較胰腺外分泌腫瘤，PNETs的手術切除率高，術后效果也較好。手術治療，被認為是目前臨床上唯一可能治愈PNETs的手段，根據研究顯示，多數接受根治性切除手術的患者預后良好。而腫瘤局部或廣泛轉移的患者，減瘤手術亦可以延長患者生存期和減少功能性腫瘤激素過多的癥狀[10]。根據腫瘤的類型、位置、尺寸、以及與主胰管的位置關系等，選擇合適的手術方式。手術方式包括遠端胰腺切除術、單純腫瘤摘除術、脾切除術、保脾胰體尾切除術、中段胰腺切除術、胰腺十二指腸切除術和全胰切除術等。

對于胰島素瘤，如腫瘤單發(fā)、最大直徑＜2 cm且位置遠離主胰管，應首選單純腫瘤摘除術；但如果腫瘤尺寸較大且距離主胰管位置較近，通常選擇行節(jié)段性胰腺切除術。我們知道幾乎所有（99%）胰島素瘤都位于胰腺內部，術中應用超聲探查能夠更準確地判斷腫瘤的部位、大小以及數量。如術中操作不當可能引起胰管損傷，術后短期內可造成胰漏，胰管長期狹窄會導致胰腺炎反復發(fā)作[11]。而位于胰體尾部并與主胰管距離較近的單發(fā)或者多發(fā)的胰島素瘤，可采取胰體尾切除術，根據術中脾臟血運情況再決定是否需要保留脾臟；腫瘤較大、可疑惡性化程度高的患者，則不適合保留脾臟。胰頭和鉤突部的巨大腫瘤以及多發(fā)腫瘤，則可以考慮選擇行保留十二指腸的胰頭切除術、保留幽門的胰頭十二指腸切除術或胰十二指腸切除術。能夠行腫瘤摘除術或胰體尾部多發(fā)腫瘤的PNETs，則可選擇行腹腔鏡手術；但梅奧診所近期的一項Meta分析結果顯示，與傳統開腹行胰島素瘤摘除術和胰體尾切除術相比，若以腹腔鏡行同類手術，患者在手術時間、術中出血量、住院天數以及治愈率等方面未見明顯統計學差異，并且腹腔鏡手術組發(fā)生胰漏的比例略高于傳統開腹手術組（24% vs 11%）[12]。

對于胃泌素瘤，手術方式的選擇決定于術前對腫瘤位置的評估，術中應先行探查清楚“胃泌素瘤三角”，注意縱行切開十二指腸降部，再在直視下探查。大約60%～80%的胃泌素瘤來源于十二指腸，術中注意對十二指腸進行仔細探查。胰頭部表淺的單發(fā)腫瘤，若位置不臨近胰管，可選擇行單純腫瘤摘除術，而位置較深且伴有浸潤性的腫瘤，又或者緊靠主胰管的腫瘤，則應選擇行胰十二指腸切除術；位置在胰體尾部的單發(fā)腫瘤，則應選擇胰體尾切除術；對于同時伴有多發(fā)腫瘤和十二指腸胃泌素瘤者則可考慮胰十二指腸切除術。不論行何種術式，都應進行區(qū)域淋巴結清掃。Bartsch等[13]對48例因胃泌素瘤手術患者的臨床資料進行回顧性分析發(fā)現：與進行系統性淋巴結清掃相比，選擇性或未進行淋巴結清掃的患者更有利于內科治療的進行且預后較好。在手術治療胃泌素瘤時，由于術中多需切開探查十二指腸，且胃泌素瘤多伴隨淋巴結轉移，因此一般并不適用于腹腔鏡手術。

對于NF-PNETs，若非腫瘤位置局限或無不能耐受手術的癥狀，均應首先考慮采取手術治療，根據2013年NCCN指南，由腫瘤的大小和位置決定手術方式。若腫瘤直徑＜2.0 cm，則應根據處于部位的不同，選擇行腫瘤摘除術、胰體尾切除術、胰腺節(jié)段切除術或胰十二指腸切除術，可進行或者不進行附近淋巴結清掃；若腫瘤直徑＞2.0 cm或惡變可能性較大者，則應選擇胰十二指腸切除術或胰體尾切除+脾切除術，且必須進行周圍淋巴結清掃[14]。一項臨床研究隨訪觀察了133例中位腫瘤直徑為1.0 cm的NF-PNETs患者45個月，發(fā)現77例未接受手術的患者腫瘤尺寸沒有增大，疾病無加重，而56例接受手術者NF-PNETs患者均出現不同程度的胰漏等并發(fā)癥[15]。同時另一項研究認為對于偶發(fā)的、直徑＜1.0 cm、無癥狀的NF-PNETs，在綜合考慮手術風險、腫瘤部位和患者伴發(fā)疾病后，可以采用MRI或EUS密切臨床觀察，而非進行手術治療[16]。

PNETs最常見轉移至肝臟，對于惡性PNETs患者，確診時50%～85%的患者被發(fā)現肝臟多發(fā)轉移?；颊咭坏┌l(fā)生肝轉移，假若能夠切除原發(fā)灶和轉移灶，則應積極盡早行手術治療。多項研究結果表明，肝臟轉移灶切除后，患者的預后和生存質量均得到提高。因為PNETs的肝轉移灶生長較緩慢，患者死亡原因主要由于胰腺原發(fā)灶，而非肝轉移灶，且腫瘤復發(fā)后轉移灶仍多位于肝臟，可再行手術切除[17]。目前臨床上常規(guī)手術處理方法是切除胰腺原發(fā)病灶、進行周圍淋巴結清掃以及切除肝臟表面轉移灶，而對于不適合行手術切除的肝臟轉移灶，則可選擇外科減瘤、肝動脈栓塞、射頻消融、化療、靶向藥物治療等綜合治療[18-20]。根據臨床統計，手術完全切除原發(fā)灶及肝臟轉移灶的患者，5年存活率可達60%～80%，未切除病灶者，5年存活率僅為20%～30%[21-22]。假如腫瘤尺寸較大難以一次切除或患者身體狀況欠佳，原發(fā)灶和肝轉移灶可分期手術切除。但若一期手術切除原發(fā)灶，二期手術切除肝臟，出現肝膿腫的機會就會大大增加。因此，建議一期手術先行切除肝轉移灶，二期手術再行切除原發(fā)灶[23]。若肝臟雙葉均出現轉移灶，可以一期先以手術、射頻消融等方式處理較小病灶，二期再行手術切除較大轉移灶；若不存在肝臟外轉移、原發(fā)灶已手術切除且年輕者，可以考慮肝移植。

3.2 藥物治療

目前PENTs的主要治療方法為手術，但對于一些進展期腫瘤患者并不適合。對于進展期腫瘤，患者負荷重且無法切除者需考慮藥物治療。近年來隨著對PNETs機制研究的深入，出現了一些臨床效果較好的藥物，但仍需大規(guī)模人群、長時間的深入臨床檢驗與實踐。目前臨床上治療PNETs的主要藥物有以下幾種：

3.2.1 化療藥物：低分化且快速增殖的PNETs，可首先選擇化療作為一線治療方案，鏈脲霉素+氟尿嘧啶和（或）阿霉素具有良好的效果[24]。但是以鏈脲霉素為基礎的傳統化療方案因其毒性較大、給藥方法繁瑣等缺點，在臨床上的應用受到一定限制。對于肝轉移PNETs者，可用口服替莫唑胺這種毒性較小的方案替代[25]。對于分化較好及生長抑素受體陽性的PNETs患者，選用生長抑素類似物作為一線藥物治療可明顯延長患者的終末時間點；而化療獲益不大，僅在進展期腫瘤或激素癥狀無法控制的情況下，作為二線治療方案使用。

3.2.2 血管生成抑制劑：PNETs的血供相當豐富，研究發(fā)現其組織內VEGF、PDGF等促進血管生長的活化因子表達水平高[26]，VEGF在組織中的表達水平與PNETs無進展生存時間之間存在負相關關系，而且PDGF在腫瘤與間質細胞中表達升高，因此抗血管藥物成為治療PNETs的新熱點。貝伐單抗是人源化的VEGF單抗，近年臨床試驗結果表明，貝伐單抗可使PNETs患者明顯獲益[24]。舒尼替尼（Sunitinib）是一種口服、小分子、多靶點的蛋白酪氨酸激酶抑制劑，可抑制PNETs組織中血管內皮生長因子受體VEGFRl-3、PDGFR、干細胞生長因子等的表達水平，進而直接抗腫瘤活性和抗血管形成。該藥早期主要被應用于治療轉移性腎癌以及對甲磺酸伊馬替尼耐藥的胃腸道間質瘤中。近年一項隨機雙盲臨床三期試驗研究中，將研究中17l例患者隨機分為治療組與對照組，治療組86例給予Sunitinib（37.5 mg/d）和對照組85例給予安慰劑治療，兩組均給予同樣的支持治療。此研究的目的在于評估患者在腫瘤擴散或惡化前的生存時間，即無進展生存期。研究結果顯示：治療組和安慰劑組的中位無進展生存期分別為11.4個月和5.5個月（P＜0.05），兩者具有顯著性差異[27]。基于這項研究結果，2011年美國食品與藥品監(jiān)督管理局已批準Sunitinib治療晚期且分化好的PNETs[28]。

3.2.3 生長抑素類似物：主要有奧曲肽等，主要應用在生長抑素受體過表達的PNETs患者中。細胞表面表達生長抑素受體（SR）與內源性生長抑素結合后，激素的分泌會受到抑制。因此，以往為了減輕患者的臨床癥狀，才使用到生長抑素類似物。而最新的相關研究表明，生長抑素類似物除了能夠控制臨床癥狀，還具有抗腫瘤生長的作用，同時還可以改善病患的生存質量。生長抑素類似物可以通過與生長抑素受體結合而阻止生長抑素的釋放和減緩腫瘤細胞的生長，還可以通過間接效應誘導細胞凋亡，抑制生長因子的釋放以及抑制血管生成。因多肽受體靶向放療（PRRT）是通過耦合生長抑素類似物發(fā)揮作用，因此對于生長抑素受體顯像（SRS）呈高攝取的患者，可以考慮進行多肽受體靶向放療（PRRT），臨床上已經開始使用利用放射性核素Yttrium-90、Indium-111或Lutetium-177標記的奧曲肽[29]，但其治療效果與安全性仍需進更多臨床證據的支持，目前主要作為PNETs的二線治療方案。

3.2.4mTOR抑制劑：mTOR信號通路在腫瘤組織蛋白合成中起重要作用，基因組外顯子測序發(fā)現約16% PNETs的mTOR通路基因存在突變，因此抑制mTOR通路基因至少可以抑制部分患者的腫瘤生長。近年一項前瞻、雙盲、對照的三期臨床研究中，410例進展期中低分化的PNETs患者被隨機分為治療組與對照組，其中治療組207例（依維莫司10 mg/d加最佳支持治療），而對照組203例（安慰劑加最佳支持治療），結果顯示治療組中位生存期為11.0個月，對照組中位生存期為僅為4.6個月，兩者存在顯著性差異，疾病控制率分別為77.7%和52.7%[30]?；诖隧椦芯?，美國食品與藥品監(jiān)督管理局已于2011年批準依維莫司用于治療治療局部進展期、不可切除的、轉移性的PNETs。

4 小結

PNETs為較罕見的胰腺腫瘤，準確的定位和分期分級是診治的關鍵。大部分PNETs生長緩慢，手術切除率較高，即便對于肝轉移的PNETs，手術治療也并非是絕對的禁忌。外科手術應盡量從根治性原則出發(fā)，對于進展期和合并有遠處轉移的PNETs患者，應積極采取合并切除轉移灶并聯合靶向藥物治療的方案，以提高患者的生存質量和預后情況。隨著對PNETs分子發(fā)病機制的逐步深入，分子靶向治療可能會成為改善患者生存和預后的可能。

[1] Muniraj T, Vignesh S, Shetty S, et al. Pancreatic neuroendocrine tumors [J]. Dis Mon, 2013: 59(1): 5-19.

[2] Vanderveen K, Grant C. Insulinoma [J]. Cancer Treat Res, 2010,153: 235-252.

[3] Okabayashi T, Shima Y, Sumiyoshi T, et al. Diagnosis and management of insulinoma [J]. World J Gastroenterol, 2013,19(6): 829-837.

[4] Campana D, Nori F, Piscitelli L, et al. Chromogranin A: is it a useful marker of neuroendocrine tumors? [J]. J Clin Oncol,2007, 25(15): 1967-1973.

[5] Hunter KE, Palermo C, Kester JC, et al. Heparanase promotes lymphangiogenesis and tumor invasion in pancreatic neuroendocrine tumors [J]. Oncogene, 2014, 33(14): 1799-1808.

[6] Benavent M, de Miguel MJ, Garcia-Carbonero R. New targeted agents in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors [J].Target Oncol, 2012, 7(2): 99-106.

[7] Bhosale PR, Menias CO, Balachandran A, et al. Vascular pancreatic lesions: spectrum of imaging findings of malignant masses and mimics with pathologic correlation [J]. Abdom Imaging 2013, 38(4): 802-817.

[8] Dromain C, de Baere T, Lumbroso J, et al. Detection of liver metastases from endocrine tumors: a prospective comparison of somatostatin receptor scintigraphy, computed tomography,and magnetic resonance imaging [J]. J Clin Oncol, 2005, 23(1):70-78.

[9] Kim MK. Endoscopic ultrasound in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors [J]. Gut Liver, 2012, 6(4): 405-410.

[10]Hill JS, McPhee JT, McDade TP, et al. Pancreatic neuroendocrine tumors: the impact of surgical resection on survival [J].Cancer, 2009, 115(4): 741-751.

[11]Falconi M, Zerbi A, Crippa S, et al. Parenchyma-preserving resections for small nonfunctioning pancreatic endocrine tumors [J]. Ann Surg Oncol, 2010, 17(6): 1621-1627.

[12]Richards ML, Thompson GB, Farley DR, et al. Setting the bar for laparoscopic resection of sporadic insulinoma [J]. World J Surg, 2011, 35(4): 785-789.

[13]Bartsch DK, Waldmann J, Fendrich V, et al. Impact of lymphadenectomy on survival after surgery for sporadic gastrinoma[J]. Br J Surg, 2012, 99(9): 1234-1240.

[14] Bettini R, Partelli S, Boninsegna L, et al. Tumor size correlates with malignancy in nonfunctioning pancreatic endocrine tumor [J]. Surgery, 2011, 150(1): 75-82.

[15]Lee LC, Grant CS, Salomao DR, et al. Small, nonfunctioning,asymptomatic pancreatic neuroendocrine tumors (PNETs): role for nonoperative management [J]. Surgery, 2012, 152(6): 965-974.

[16]Goudet P, Murat A, Binquet C, et al. Risk factors and causes of death in MEN1 disease. A GTE (Groupe d'Etude des Tumeurs Endocrines) cohort study among 758 patients [J]. World J Surg,2010, 34(2): 249-255.

[17]Bartsch DK, Schilling T, Ramaswamy A, et al. Management of nonfunctioning islet cell carcinomas [J]. World J Surg, 2000,24(11): 1418-1424.

[18]Mayo SC, de Jong MC, Pulitano C, et al. Surgical management of hepatic neuroendocrine tumor metastasis: results from an international multi-institutional analysis [J]. Ann Surg Oncol,2010, 17(12): 3129-3136.

[19]Lin LZ, Li P, Chen HR, Pang LJ. Sunitinib malate as first-line treatment for an advanced, poorly differentiated pancreatic neuroendocrine tumor [J]. Future Oncol, 2013, 9(6): 909-913.

[20]Vinik AI, Raymond E. Pancreatic neuroendocrine tumors: approach to treatment with focus on sunitinib [J]. Therap Adv Gastroenterol, 2013, 6(5): 396-411.

[21]Bonney GK, Gomez D, Rahman SH, et al. Results following surgical resection for malignant pancreatic neuroendocrine tumours. A single institutional experience [J]. JOP, 2008, 9(1):19-25.

[22]Fendrich V, Langer P, Celik I, et al. An aggressive surgical approach leads to long-term survival in patients with pancreatic endocrine tumors [J]. Ann Surg, 2006, 244(6): 845-851,discussion852-853.

[23]De Jong MC, Farnell MB, Sclabas G, et al. Liver-directed therapy for hepatic metastases in patients undergoing pancreaticoduodenectomy: a dual-center analysis [J]. Ann Surg, 2010, 252(1):142-148.

[24]Basu B, Sirohi B, Corrie P. Systemic therapy for neuroendocrine tumours of gastroenteropancreatic origin [J]. Endocr Relat Cancer, 2010, 17(1): 75-90.

[25]Strosberg JR, Fine RL, Choi J, et al. First-line chemotherapy with capecitabine and temozolomide in patients with metastatic pancreatic endocrine carcinomas [J]. Cancer, 2011, 117(2): 268-275.

[26]Yao JC, Phan A, Hoff PM, et al. Targeting vascular endothelial growth factor in advanced carcinoid tumor: a random assignment phase II study of depot octreotide with bevacizumab and pegylated interferon alpha-2b [J]. J Clin Oncol, 2008, 26(8):1316-1323.

[27]Raymond E, Dahan L, Raoul JL, et al. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors [J]. N Engl J Med, 2011, 364(6): 501-513.

[28]Raymond E, Dahan L, Raoul JL, et al. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors [J]. N Engl J Med, 2011, 364(6): 501-513.

[29]Imamura M, Komoto I, Ota S. Changing treatment strategy for gastrinoma in patients with Zollinger-Ellison syndrome [J].World J Surg, 2006, 30(1): 1-11.

[30]Yao JC, Shah MH, Ito T, et al. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors [J]. N Engl J Med, 2011, 364(6): 514-523.