早期子宮內膜癌保留生育功能13例臨床分析*

陳睿

子宮內膜癌（endometrial cancer）是女性生殖系統常見三大惡性腫瘤之一[1]，雖然子宮內膜癌發病人群多為絕經前后的婦女，但近年來隨著人們飲食生活習慣的改變以及臨床性激素的不規范應用增多，子宮內膜癌的發病率明顯增高，且越來越年輕化，嚴重威脅女性健康。目前，早期子宮內膜癌治療主要以手術為主，包括筋膜外全子宮及雙側附件切除、盆腔及腹主動脈淋巴結清掃及腹腔沖洗液細胞學檢查（2010年美國國立綜合癌癥網絡NCCN推薦）。術后5年生存率高達95%，但患者將永久喪失生育能力。研究表明，早期子宮內膜癌患者多合并不孕病史，越來越多的患者期望保留生育能力，因此，保留生育功能的治療方法是目前臨床研究的熱點?，F回顧性分析本院收治的采用宮腔鏡電切手術聯合孕激素治療的13例早期子宮內膜癌患者的臨床資料，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2006年1月-2013年12月在河南省人民醫院進行保留生育功能治療早期子宮內膜癌患者共13例。入選標準：（1）已行宮腔鏡檢查并行子宮內膜組織活檢或診斷性刮宮，病理證實為高分化子宮內膜樣腺癌；（2）行MRI檢查顯示腫瘤局限于宮體，僅侵犯子宮內膜層或淺肌層，未達子宮深肌層。符合FIGO（臨床分期）IA期；（3）所有患者均強烈要求保留生育能力，詳細告知病情及診療方案并簽署知情同意書；（4）活檢組織行免疫組化其孕激素受體陽性；（5）所有患者CA125均在正常范圍；（6）患者肝腎功能及凝血功能正常，無血栓性疾??；（7）無嚴重內科合并癥和其他系統惡性腫瘤；（8）患者具備術后密切隨訪條件，依從性好?；颊吣挲g25~40歲，平均31.5歲，體重指數（BMI）18.5~24.7 kg/m2，平均22.7 kg/m2。所有患者均無生育史，其中2例有自然流產史，1例有人工流產病史，其余患者均為原發性不孕，其中4例合并有多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS），接受過激素治療。12例患者均因子宮不規則出血就診，1例患者行人工助孕前常規宮腔鏡檢查時發現。所有患者血清腫瘤標志物CA125檢測均在正常范圍，術前行MRI檢查顯示腫瘤局限于宮體，僅侵犯子宮內膜層或淺肌層，未達子宮深肌層。

1.2 治療方案 （1）手術治療：全部患者均首先進行宮腔鏡電切手術。采用奧林巴斯宮腔鏡設備，0.9%的生理鹽水作為膨宮介質。所有手術均采用全身靜脈麻醉，充分擴張宮頸，至10號括宮棒順利進入，以80 mm Hg壓力膨宮后置入電切鏡，環形電極切割子宮內膜病變組織及子宮淺肌層，切除組織術后送病理檢查。手術時間控制在50 min內。術后留置宮腔管并注入透明質酸凝膠預防粘連。常規給予抗生素治療預防感染，留置1周后取出并放置O型宮內節育器。（2）藥物治療：術后給予大劑量高效孕激素（醋酸甲地孕酮，商品名：宜利治）治療。術后第1個月給予宜利治160 mg/次，每天2次。術后第2個月改為宜利治160 mg/d。治療療程：連續2次子宮內膜病理檢查均證實完全緩解即停藥。

1.3 療效評價 （1）完全緩解（complete remission，CR）：經宮腔鏡檢查并行內膜活檢提示子宮內膜病變全部消失，鏡下未見癌組織及不典型增生組織；（2）部分緩解（partial remission，PR）：經宮腔鏡檢查并行內膜活檢提示病變逆轉為不典型增生；（3）無反應（non-response，NR）：經宮腔鏡檢查并行內膜活檢提示病變仍持續存在；（4）復發：子宮內膜病變完全緩解后再次出現癌變組織[2]。

1.4 隨訪 患者每月至婦科門診隨訪1次。隨訪的內容為月經周期及月經量，陰道異常流血情況，婦科檢查和超聲檢查（包括子宮內膜厚度），血清CA125。每3個月行宮腔鏡檢查及子宮內膜活檢及肝腎功能檢查。每半年行盆腔影像學檢查（MRI）。患者完全緩解后鼓勵妊娠，指導自然受孕或人工助孕。隨訪2年后，改為每半年隨訪一次。隨訪中如出現異常子宮出血，或超聲檢查提示子宮內膜增厚（>5 mm），立即行宮腔鏡及病理檢查。

2 結果

所有患者均手術順利，術后無感染等并發癥發生。全部患者均順利完成孕激素藥物治療，全部療程無不良反應，耐受性良好。9例在術后3個月即獲得完全緩解，3例在術后3個月獲得部分緩解，6個月達完全緩解。1例患者在術后半年出現子宮內膜增厚，經宮腔鏡檢查并行內膜活檢證實無癌變，繼續給予藥物治療后的完全緩解。7例患者在藥物治療結束后受孕（2例為自然受孕，5例為人工助孕），其中6例足月分娩，1例在孕2個月自然流產。其余6例目前尚未懷孕。

3 討論

多數的子宮內膜癌患者早期即出現子宮不規則出血及陰道排液增多等典型癥狀，因此可通過陰道超聲、宮腔鏡檢查和診斷性刮宮得以確診并被治療[3]。目前普遍認為子宮內膜癌5年生存率較高，預后相對滿意。有文獻報道，5%的子宮內膜癌患者年齡小于40歲，其中70%年輕子宮內膜癌患者發病時尚未生育[4-5]。因此，這部分患者在取得理想治療效果的同時，常常要求保留其生育功能。近幾年，對于具備保守治療指征且堅決要求保留生育功能的早期子宮內膜癌患者，其主要治療方式已經從傳統手術治療逐漸轉向保守治療，其中以孕激素療法最為常用[6]。

大量研究均認為，宮腔鏡下子宮內膜活檢，是子宮內膜病變診斷的金標準，尤其對子宮內膜癌的早期診斷具有重大意義[7]。隨著越來越多的早期子宮內膜癌患者要求保留生育功能，宮腔鏡下子宮內膜病變電切手術也被應用于早期子宮內膜癌的治療。一項研究對子宮內膜癌患者隨訪14年后認為[8]，宮腔鏡手術對子宮內膜癌患者的5年生存率和預后無不良影響。Mazzon等[9]對6例要求保留生育功能的年輕子宮內膜癌患者進行前瞻性研究，治療方案為宮腔鏡下子宮內膜病灶電切術，術后服用孕激素治療共6個月，所有患者均達到完全緩解，并有4例患者懷孕并分娩成功，比單純激素治療妊娠成功率高。本研究中，所有患者均在術后3~12個月達到完全緩解，并有7位患者懷孕，符合文獻報道。

由于在宮腔鏡檢查及手術過程中，需要膨宮液和一定的膨宮壓力，對于其是否會增加子宮內膜癌患者的腹腔細胞學檢查的陽性率、以及生存率的影響一直存在大量爭論。一項研究認為，宮腔鏡檢查不影響早期子宮內膜癌患者的腹腔細胞學檢查的陽性率及其預后[10]。其回顧性分析43例I期子宮內膜癌患者，所有患者術前曾進行宮腔鏡檢查及活檢操作，后行筋膜外全子宮及雙側附件切除、盆腔及腹主動脈淋巴結清掃及腹腔沖洗液細胞學檢查術，腹腔細胞學檢查均為陰性，且術后5年生存率高達91.8%。Zerbe等[11]通過對比術前有宮腔鏡檢查史和無宮腔鏡檢查史的兩組子宮內膜癌患者的腹腔細胞學檢查陽性率，結果是兩者間差異具有統計學意義，宮腔鏡檢查組腹腔細胞學檢查陽性率高于對照組，認為宮腔鏡檢查增加子宮內膜癌患者的腹腔細胞學檢查的陽性率。本研究隨訪至今，預后好，無復發，提示宮腔鏡檢查及手術是安全有效的。因此，要證實宮腔鏡對子宮內膜癌患者的腹腔細胞學檢查的陽性率、以及生存率的影響仍需要大樣本的前瞻性研究。

研究表明，年輕的子宮內膜癌患者不同于老年患者有其自身的疾病特點：（1）大多數年輕的子宮內膜癌患者病理類型為高分化子宮內膜樣腺癌，其惡性程度低，肌層浸潤淺，預后較好，轉移較少。（2）子宮內膜孕激素受體檢測多呈陽性，對激素治療比較敏感[12-15]。本研究中選擇的患者均符合上述特點。因此，對于年輕的要求保留生育功能的子宮內膜癌患者可以應用孕激素來治療，甚至有研究認為其可替代傳統的手術治療[16]。目前臨床上常見的孕激素治療包括口服高效孕激素治療（以醋酸甲羥孕酮以及醋酸甲地孕酮最為多見）和宮內放置左炔諾孕酮宮內節育器（LNG-IUD，商品名曼月樂）。對于療效不佳患者，也有與GNRH-a，他莫西芬等聯合應用[17]。本研究中，采用口服醋酸甲地孕酮，取得良好效果。

總之，本項研究中，對于早期要求保留生育功能的子宮內膜癌患者，行宮腔鏡手術聯合口服孕激素治療是有效的，但本研究為回顧性分析且病例數較少，仍需要大樣本的前瞻性研究來證實。

[1] Ferlay J，Parkin D M，Curado M P，et al.Cancer incidence in five continents，volumes I-IX：IARC cancerbase No 9[DB/OL].Lyon：International Agency for R esearch on Cancer，（2013-07- 22）[2012-05-02].http：//ci5.iarc.fr.

[2] Ushijima K， Yahata H， Yoshikawa H， et al. Multicenter phase Ⅱstudy of fertility-sparing treatment with medroxyprogesterone acetate for endometrial carcinoma and atypical hyperplasia in young women [J].J Clin Oncol， 2007，25（19）： 2798-2803.

[3] Sorosky J I.Endometrial I cancer[J]. Obstet Gynecol，2008，111（2pt1）：436-447.

[4] Hurst S A， Hartzfeld K M， Del Priore G. Occult myometrial recurrence after progesterone therapy to preserve fertility in a young patient with endometrial cancer[J]. Obstetrics and Gynecology， 2008，12（3）：724-725.

[5] Soliman P T，Oh J G，Schmeler K M，et al.Risk factors for young premenopausal women with endometrial cancer[J].Obstet Gynecol，2005，105（3）：575-580.

[6] Kim Y B， Holschneider C H，Ghosh K，et al. Progestin alone as primary treatment of endometrial carcinoma in premenopausal women.Report of seven cases and review of the literature[J].Cancer， 1997，79（45）： 320-327.

[7] Siristatidis C， Chrelias C， Salamalekis G，et al.Office hysteroscopy：current trends and potential applications： a critical review[J].Arch Gynecol Obstet， 2010，282（4）：383-388.

[8] Vilos G A，Edris F，Mubarak A， et al. Hysteroscopic surgery does not adversely affect the long-term prognosis of women with endometrial adenocarcinoma[J]. J Minim Invasive Gynecol， 2007，14（2）： 205-210.

[9] Mazzon I，Corrado Q，Masciullo V，et al.Conservative surgical management of stage IA endometrial carcinoma for fertility preservation [J].Fertil Steril，2010，93（4）：1286-1289.

[10] Biewenga P，Blok S，Bimie E.Does diagnostic hysteroscopy in patients with stage I endometrial carcinoma cause positive peritoneal washings[J].Gynecol Oncol， 2004，93（1）：194-198.

[11] Zerbe M J， Zhang J，Bristow R E，et al.Retrograde seeding of malignant cells during hysteroscopy in presumed early endometrial cancer[J].Gynecol Oncol，2000，79（15）：55-58.

[12] Rackow B W， Aydin A. Endometrial cancer and fertility[J]. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology， 2006，15（3）： 245-252.

[13] Randall T C， Kurman R J. Propestin treatment of atypical hyperplasiaand well-differentiated carcinoma of the endometrium in women under age 40[J].Obstetrics and Gynecology，1997，14（3）：434-444.

[14] Creasman W T， Morrow C P， Bundy B N. Surgical path-ologic spread patterns of endometrial cancer.A Gynecologic Oncology Group Study[J].Cancer，1987，8（45）： 2035-2041.

[15] Takeshima N， Hirai Y， Yano K. Ovarian metastasis in endometrial carcinoma[J].Gynecologic Oncology，1998，2（14）：183-187.

[16] Park J C， Cho C H， Rhee J H. A successful live birth through in vitro fertilization program after conservative treatment of FIGO gradeⅠendometrial cancer[J].Journal of Korean Medical Science，2006，125（33）： 567-571.

[17] Garrett A， Quinn M A. Hormonal therapies and gynaecological cancers[J].Best Practice and Research：Clinical Obstetrics ﹠Gynaecology， 2008，25（2）：407-421.