感音神經性聾與甲狀腺功能減退癥關系的研究進展

董瑞 張莉萍 索利敏 李青峰

感音神經性聾是指因螺旋器毛細胞、聽神經、聽傳導徑路或各級神經元受損害引起的聽力下降，而中耳及外耳道對聽力損失無影響。感音神經性聾的病因復雜，包括內分泌疾病、缺血、自身免疫、噪聲暴露、感染、基因和耳毒性藥物等[1]。

在內分泌疾病中，甲狀腺功能減退癥引起的感音神經性聾目前被一些國外研究者廣泛關注。1967年Ritter[2]提出，感音神經性聾是耳鼻喉科常見的疾病，先天性和后天性甲狀腺功能減退癥是引起感音神經性聾常見的病因，其臨床表現為單純的聽力損失或伴有眩暈、耳鳴。Brucker-Davis等[3]和Rovet等[4]研究發現甲狀腺功能減退的患者可出現感音神經性聾。Comer等[5]發現甲狀腺功能減退會導致耳聾，且引起的耳聾常為感音神經性聾，且多為雙耳。國外部分學者研究動物模型發現，甲狀腺激素分泌減少會影響內耳的發育，導致內耳耳蝸結構發生改變，從而導致感音神經性聾的發生[6-11]。目前許多國外學者對感音神經性聾與甲狀腺功能減退癥的關系、機制進行了研究，本文就感音神經性聾與甲狀腺功能減退癥的關系、作用機制做一綜述。

1 感音神經性聾與甲狀腺功能減退的相關性

甲狀腺功能減退癥是甲狀腺激素合成及分泌減少或組織利用不足導致的全身代謝減低綜合征。該病癥會導致發育遲緩、運動功能障礙、記憶障礙和聽力障礙[12-13]。目前評估甲狀腺功能減退癥患者的聽力情況可采用純音測聽、聲導抗測試和電生理學方法，如腦干聽覺誘發電位（BAEP）和耳聲發射（EAE）。甲狀腺功能減退癥引起的耳聾發病率仍不確定。Ben-Tovim等[14]和Vanasse等[15]提出，先天性甲狀腺功能減退癥患者耳聾的發病率為35%~50%，后天性甲狀腺功能減退癥患者耳聾的發病率為25%。

動物研究試驗表明，甲狀腺功能減退會引起耳聾。Ben-Tovim等[14]在對大鼠的研究和魯賓斯坦等人在對豬的研究中發現，甲狀腺功能減退后，這些實驗動物的電生理學發生變化，并且在甲狀腺激素替代治療后發生逆轉[16]。Christ等[17]研究發現，PAX8小鼠的甲狀腺激素缺乏會導致耳蝸，尤其是內耳毛細胞發生異常改變，從而導致聽力下降；在早期使用甲狀腺素替代治療后，PAX8小鼠聽力較前明顯改善，并且研究發現，如果出生后第1天給予T4替代治療，6周后測量ABR閾值，發現聽力改善20 db以上，如果T4替代治療每延遲1天，則會導致閾值額外損失至少4 db，最終得出結論，甲狀腺功能減退會引起耳聾的發生，T4的替代治療顯得尤為關鍵，T4替代治療越遲，恢復效果越差。Karolyi等[10]通過對幾種突變小鼠（先天性甲狀腺功能低下的小鼠）和同胞的正常小鼠采用不同飲食對比的研究發現，在標準飲食下，Prop1df突變小鼠3周及6周時聽力較正常小鼠分別低25~40 db及13~17 db；Pit1dw突變小鼠在3及6周時聽力較正常小鼠低38~81 db；Cgatm1Sac突變小鼠在3及6周時聽力較正常小鼠下降46~70 db；Tshrhyt突變小鼠3周時聽力較正常小鼠下降30~49 db。在特殊飲食下（富含甲狀腺激素的食物），Prop1df突變小鼠3周時聽力較正常小鼠損失14~29 db，6周時食用富含Th食物的益處消失，并且研究發現食用6周特殊飲食后的正常小鼠聽力會損失5~12 db；Pit1dw突變小鼠3及6周時聽力較前提高17~65 db，然而在特殊飲食條件下正常小鼠6周時聽力損失了24~32 db；Cgatm1Sac突變小鼠3周時聽力較正常小鼠提高42~73 db，6周時較正常小鼠提高聽力22~60 db，但6周時正常小鼠聽力下降了28~47 db；Tshrhyt突變小鼠3周時聽力提高40~49 db。通過對這些突變小鼠的研究最終得出結論，甲狀腺功能減退與聽力損失有著密切的關聯，而在聽覺發育關鍵期給予補充甲狀腺激素，可以防止因先天性甲低引起的耳聾。

目前國外大多臨床研究發現，甲狀腺功能減退癥與感音神經性聾有著密切的關系。Ben-Tovim等[14]和Himelfarb等[18]發現當甲狀腺功能減退患者血清T4水平值降低時，患者的腦干聽覺誘發電位（BAEP）會發生相應的改變，若不及時采取替代治療，會導致患者耳蝸功能受損，從而導致感音神經性聾。Anjana等[12]將30例正常患者與30例甲狀腺功能減退癥患者進行對比，發現甲狀腺功能低下的患者聽覺腦干誘發反應（ABR）發生改變，主要表現為Ⅲ波的絕對潛伏期延長，且在行甲狀腺激素替代治療后，Ⅲ波的絕對潛伏期顯著縮短。最終得出結論，甲狀腺功能減退會導致耳聾的發生，并且在替代治療后，聽力學會發生改變，表明兩者是有相關性的。Psaltakos等[19]觀察了52例甲狀腺癌術后患者，發現這些術后患者的甲狀腺功能減退，當甲狀腺功能減退后會損害耳蝸的功能，從而導致感音神經性聾，并且通過對比發現這些患者在行甲狀腺激素替代治療后，聽力較前改善。菲格雷等[20]對23例亞臨床甲狀腺功能減退癥患者進行研究發現，這些患者均有感音神經性聾，且在對其聽力學檢查進行評估后，發現聽覺腦干誘發反應（ABR）中Ⅲ波和Ⅴ波的絕對潛伏期發生改變，Ⅰ~Ⅲ波，Ⅲ~Ⅴ波及Ⅰ~Ⅴ波的波間期有改變。Khechinaschvili等[21]評估50名甲狀腺功能減退患者的聽力，發現部分患者聽力閾值正常，但耳聲發射發生改變；其中，30%的患者腦干聽覺誘發電位發生改變，他們認為甲狀腺功能減退癥與感音神經性聾有關聯。Anand等[22]從20例甲減患者中檢測出有16例未經治療甲狀腺功能減退患者患有感音神經性聾，其聽力閾值和腦干聽覺誘發電位（BAEP）發生了相應的變化，這些患者經甲狀腺激素替代治療3~7個月后，聽力閾值顯著改善，但腦干聽覺誘發電位較治療前沒有發生改變。Lorenzo等[23]分析了甲狀腺功能減退患者的腦干聽覺誘發電位，觀察到25%患者甲狀腺激素替代治療之前和之后腦干聽覺誘發電位會發生改變，表現為耳間潛伏期差為0.2 ms以上，Ⅴ波絕對潛伏期、Ⅲ~Ⅴ波和Ⅰ~Ⅴ波波間期延長，這些改變甚至可以維持到甲狀腺激素替代治療6~12個月后。以上研究均提示甲狀腺功能減退與感音神經性聾有著密切的關系。Ozata等[24]觀察20例甲狀腺功能減退患者，發現這些患者患有感音神經性聾，但在對其腦干聽覺誘發電位（BAEP）進行評估時，發現這些患者腦干聽覺誘發電位并沒有發生變化。

上述國外學者們的研究顯示，大多數研究都證明甲狀腺功能減退后會通過影響耳蝸的功能，從而導致感音神經性聾的發生，主要表現為腦干聽覺誘發電位、聽力閾值等聽力學檢查的改變，并且發現再及時給予甲狀腺激素替代治療后，這些改變會發生相應的變化。

2 甲狀腺功能減退引起感音神經性聾的作用機制

甲狀腺功能減退引起感音神經性聾的作用機制比較復雜。國外多位學者提出，甲狀腺功能減退引起的感音神經性聾可能涉及多種結構[24-26]。

Lily等[27]研究發現2型脫碘酶（D2）可以控制耳蝸上用于激活甲狀腺受體的T3表達，若缺乏后，導致耳蝸內溝、感覺上皮的分化延緩，蓋膜會出現畸形，從而出現感音神經性聾。

Dettling等[28]發現甲狀腺激素紊亂會導致細胞的能量產生減少，從而損害微循環，內耳結構也會受到相應的影響，如血管紋和Corti氏器，從而導致聽力學發生改變，導致感音神經性聾。

Lorenzo等[23]認為，在中樞神經系統中，甲狀腺激素控制蛋白質的合成、髓鞘和酶的生產以及脂質的水平。此外，T4可以充當神經遞質。因此，甲狀腺功能減退引起的感音神經性聾，可能源自耳蝸，中央聽覺通路和/或蝸后區域。

Saito等[29]在對狗的實驗研究中發現，甲狀腺功能減退癥患者大腦皮層中神經元細胞數量會減少，從而導致內耳膜迷路、顳骨的巖部結構發生改變，當這些結果改變后，會發生感音神經性聾。

Mustapha等[30]通過研究Pou1f1dw突變小鼠，發現甲狀腺激素分泌減少會破壞外毛細胞，降低內淋巴電位，降低鉀離子通道蛋白的表達，從而導致感音神經性聾的發生。

Brandt和Sendin等[31-32]發現，甲狀腺激素與內毛細胞帶狀突觸關系緊密。甲狀腺功能減退后會引起內毛細胞帶狀突觸功能異常，從而導致聽力學改變，出現感音神經性聾。

綜上所述，無論是動物實驗還是臨床試驗都表明感音神經性聾與甲狀腺功能減退癥有著密切的關系，從上述多項研究中均可發現，對于甲狀腺功能減退引起的聽力損失需早期給予適量的甲狀腺激素替代治療，并且發現甲狀腺激素替代治療時間越早，聽力改善越佳。但感音神經性聾與甲狀腺功能減退癥之間的機制仍不完全明確，主要是因為目前臨床研究仍有限，因此仍需更多的研究加以證明。隨著臨床上感音神經性聾患者發病率逐年增加，且感音神經性聾越來約有年輕化的趨勢，臨床工作者們對其應該更加重視。在日常的臨床診療中，對于感音神經性聾的患者，行甲狀腺功能的檢查顯得尤為重要，若能及早的發現甲狀腺功能減低，及時、有效地采取甲狀腺激素替代治療，對于感音神經性聾的治療顯得尤為關鍵。

[1] Yehudai N， Most T， Luntz M. Risk factors for sensorineural hearing loss in pediatric chronic otitis media[J]. International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology，2015，79（1）：26-30.

[2] Ritter F N. The effects of hypothyroidism upon the ear， nose and throat[J]. Laryngoscope，2009，77（8）：1427-1479.

[3] Brucker-Davis F， Skarulis M C， Pikus A， et al. Prevalence and mechanisms of hearing loss in patients with resistance to thyroid hormone[J]. J Clin Endocrinol Metab，1996，81（8）：2768-2772.

[4] Rovet J， Walker W， Bliss B， et al. Long-term sequelae of hearing impairment in congenital hypothyroidism[J]. J Pediatr，1996，128（6）：776-783.

[5] Comer M D， Mcconnell E M. Hypothyroid-associated sensorineuronal deafness[J]. Ir J Med Sci，2010，179（4）：621-622.

[6] Deol M S. An experimental approach to the understanding and treatment of hereditary syndromes with congenital deafness and hypothyroidism[J]. J Med Genet，1973，10（3）：235-242.

[7] Uziel A， Gabrion J， Ohresser M， et al. Effects of hypothyroidism on the structural development of the organ of Corti in the rat[J]. Acta Otolaryngologica，1981，92（5-6）：469-480.

[8] Rusch A， Ng L R， Oliver D， et al. Retardation of cochlear maturation and impaired hair cell function caused by deletion of all known thyroid hormone receptors[J]. J Neurosci，2001，21（24）：9792-9800.

[9] Knipper M， Richardson G， Mack A， et al. Thyroid hormone-deficient period prior to the onset of hearing is associated with reduced levels of β-tectorin protein in the tectorial membrane[J]. J Biol Chem，2001，276（125）：39 046-39 052.

[10] Karolyi I J， Dootz G A， Halsey K， et al. Dietary thyroid hormone replacement ameliorates hearing deficits in hypothyroid mice[J].Mamm Genome，2007，18（8）：596-608.

[11] Ng L， Hernandez A W， Ren T， et al. A protective role for type 3 deiodinase， a thyroid hormone-inactivating enzyme， in cochlear development and auditory function[J]. Endocrinology，2009，150（4）：1952-1960.

[12] Anjana Y， Vaney N， Tandon O P， et al. Functional status of auditory pathways in hypothyroidism： evoked potential study[J]. Indian J Physiol Pharmacol，2006，50（4）：341-349.

[13]劉小蓮，邱文，梁秋波，等.甲狀腺功能減退癥婦女子代的甲狀腺功能、智力和身體發育的研究[J].中國醫學創新，2012，9（1）：6-9.

[14] Ben-Tovim R， Zohar Y， Laurian N， et al. Auditory brain stem response in experimentally induced hypothyroidism in albino rats[J].Laryngoscope，1985，95（8）：982-986.

[15] Vanasse M， Fisher C， Berthezène F， et al. Normal brainstem auditory evoked potentials in adult hypothyroidism[J]. Laryngoscope，1989，99（3）：302-306.

[16] Rubinstein M， Perlstein T P， Hildesheimer M. Cochlear action potentials in experimentally induced hypothyroidism in guinea pigs[J].Acta Otolaryngol，1975，331（79）：1-10.

[17] Christ S， Biebel U W， Hoidis S， et al. Hearing loss in athyroid pax8 knockout mice and effects of thyroxine substitution[J]. Audiol &Neurootol，2004，9（2）：88-106.

[18] Himelfarb M Z， Lakretz T， Gold S， et al. Auditory brain stem responses in thyroid dysfunction[J]. J Laryngol Otol，1981，95（7）：679-686.

[19] Psaltakos V， Balatsouras D G， Sengas I， et al. Cochlear dysfunction in patients with acute hypothyroidism[J]. Eur Arch Otorhinolaryngol，2013，270（11）：2839-2848.

[20] Figueiredo L C M S， Lima M A M T， Vaisman M. Altera??es na audiometria de tronco encefálico em mulheres adultas com hipotireoidismo subcl í nico[J]. Rev Bras Otorrinolaringol，2003，69（4）：542-547.

[21] Khechinaschvili S， Metreveli D， Svanidze N， et al. The hearing system under thyroid hypofunction[J]. Georgia Med News，2007，（144）：30-33.

[22] Anand V T， Mann S B S， Dash R J， et al. Auditory investigations in hypothyroidism[J]. Acta Oto Laryngological，1989，108（26）：83-87.

[23] Lorenzo L D， Foggia L， Panza N， et al. Auditory brainstem response in thyroid diseases before and after therapy[J]. Horm Res，1995，43（5）：200-205.

[24] Ozata M， Ozkardes A， Corakci A， et al. Subclinical hypothyroidism does not lead to alterations either in peripheral nerves or in brainstem auditory evoked potentials （BAEPs）[J]. Thyroid，1995，5（3）：201-205.

[25] Laureau E， Vanasse M， Hebert R， et al. Somatosensory evoked potentials and auditory brain-stem responses in congenital hypothyroidism.Ⅰ. A longitudinal study before and after treatment in six infants detected in the neonatal period[J]. Electroencephalogr Clin Neurophysiol，1986，64（6）：501-510.

[26] Meyherhoff W L. Hypothyroidism and the ear： electrophysiological，morphological， and chemical considerations[J]. Laryngoscope，1979，89（19）：1-25.

[27] Lily N， Goodyear R J， Woods C A， et al. Hearing loss and retarded cochlear development in mice lacking type 2 iodothyronine deiodinase[J]. PNAS，2004，101（10）：3474-3479.

[28] Dettling J， Franz C， Zimmermann U， et al. Autonomous functions of murine thyroid hormone receptor TRa and TRb in cochlear hair cells[J].Molecular and Cellular Endocrinology，2014，382（2014）：26-37.

[29] Saito T， Sato K， Saito H. An experimental study of auditory dysfunction associated with hyperlipoproteinemia[J]. Arch Otorhinolaryngol，1986，243（4）：242-245.

[30] Mustapha M， Fang Q T， Dolan D， et al. Deafness and permanently reduced potassium channel gene expression and function in hypothyroid Pit1dw mutants[J]. J Neurosci，2009，29：1212-1223.

[31] Brandt N， Kuhn S S， Braig C， et al. Thyroid hormone deficiency affects postnatal spiking activity and expression of Ca2+and K+channels in rodent inner hair cells[J]. J Neurosci，2007，27（12）：3174-3186.

[32] Sendin G， Bulankina A D， Moser T. Maturation of ribbon synapses in hair cells is driven by thyroid hormone[J]. J Neurosci，2007，27（12）：3163-3173.