IRF6基因多態性與非綜合征性唇腭裂的相關性研究進展

胥 威 韓維田

·綜述·

IRF6基因多態性與非綜合征性唇腭裂的相關性研究進展

胥 威 韓維田

非綜合征性唇腭裂(nonsyndromic cleft lip and/or cleft palate, NSCL/P)是不伴發其他系統器官畸形的唇腭裂。在我國的發病率為1.82‰, 僅次于神經管畸形, 位居第二。研究顯示, NSCL/P的易感基因有很多, 如TGFA、IRF6、MSX1、RARA、BCL3、MTHFR、TGFβ3、ARNT2等。干擾素調節因子6(interferon regulatory factor 6, IRF6)基因是迄今發現的最有價值的, 且與NSCL/P致病相關的基因之一。然而, 不同的IRF6基因多態位點在不同人群中與非綜合征性唇腭裂的發病相關性有很大差異, 本文將就此問題作一綜述。

非綜合征性唇腭裂；IRF6基因；相關性研究

1 IRF6基因及其編碼蛋白的分子結構和生物學功能

IRF6基因位于1q32～1q41, 有10個外顯子, 其中1、2和10外顯子為非編碼區。其編碼區有高度保守DNA結合域和不那么保守的蛋白質結合域。所編碼的IRF6蛋白屬于干擾素家族, 也是一種轉錄因子家族, 共同特點是具有SMIR( Smad interferon regulatory factor binding)結構。表達分析顯示,該基因在融合腭的中間邊緣、牙蕾、發囊、生殖器和皮膚有較高水平表達［1］。在干擾素調節因子6基因調控對體外腭突器官培養中腭突融合機制的研究中, 肖文林等［2］發現IRF6基因下調抑制了腭突中嵴上皮細胞的凋亡, 這可能是IRF6基因突變與先天性唇腭裂發生相關的病理學基礎。

2 IRF6基因多態性與NSCL/P的相關性研究

目前, 研究最多的, 且與NSCL/P發生相關的IRF6基因多態有rs 2235371、rs 2235375、rs 2013162、rs 642961和rs 4844880等。①rs 2235371 該位點位于IRF6基因第7外顯子上, 是編碼序列上820處由G到A的替換, 相對應表現為氨基酸274由纈氨酸(V)到異亮氨酸(I)的替換。Zucchero等［3］在亞洲和南美洲人群中, 馬堅等［4］在中國西部人群中, 沈亞等［5］在中國華東地區人群中, Lu Y等［6］在中國東北人群中, 均發現與NSCL/P的發病相關。②rs 2235375 Zucchero等［3］在亞洲和南美洲人群中研究發現rs 2235375在NSCL/ P核心家庭中存在過度傳遞現象；Huang Y等［7］運用病例-對照和核心家庭兩種分析方法分析了中國西部人群, 結果均發現該位點與NSCL/P的發生存在密切相關性。而沈亞等［5］采用芯片技術, 以中國華東人群為研究對象, 未發現該位點與NSCL/P的發病相關。這可能是由于研究對象的種族差異或沈亞的研究樣本量不夠而造成的。③rs 2013162 Huang Y等［7］的研究顯示在中國西部人群中, 病例-對照研究結果(P=0.897, P=0.782)和傳遞不平衡分析(TDT)結果(P=0.705),均未提示rs 2013162與NSCL/P的發生相關。而Lu Y等［6］的研究顯示在中國東北人群中, 病例-對照結果(ORCA+AA, 2.008；95%CI, 1.402, 2.876)及以家庭為基礎的關聯分析(FBAT)結果(P=0.001), 均提示rs 2013162與NSCL/P的發生密切相關。且單體型C-A(rs 2235371-rs 2013162)(P=0.03)在患者核心家庭中顯著過傳遞。造成這種結果的主要原因可能是民族及地域的差異。④rs 642961(G＞A) 位于IRF6基因增強子區內, 在多種脊椎動物間高度保守, rs 642961(G＞A)可能改變了AP-2α的一個結合位點, 而AP-2α是顱面部生長發育的一個轉錄因子, 在顱面部生長發育過程中起很重要的作用［8］。有研究顯示, 唇裂組、唇裂伴腭裂組rs 642961的AA基因型和A等位基因頻率均高于對照組, 差異有統計學意義(P＜0.05)與對照組比較, 唇裂組和唇裂伴腭裂組患者IRF6基因rs 642961的A等位基因存在過傳遞(P＜0.05)；而單純腭裂組此差異無統計學意義(P＞0.05)。這可能是由于原發腭(唇)和繼發(腭)的發育形成是經不同的發育機制來完成的。⑤rs 4844880 Jugessur A等［9］和任紅旺等［10］分別在挪威人群中和中國寧夏人群中分析均得出該位點與唇裂及唇裂伴腭裂的發生相關, 而與單純腭裂的發生不相關。這也可能是由于唇和腭的發育機制不同造成的。

此外, 有人探討了IRF6基因Q49X、F57L和L436V突變位點與非綜合征性唇腭裂的相關性, 結果差異均無統計學意義(P＞0.05)［11］。

3 問題展望

綜上所述, 非綜合征性唇腭裂是一種復雜的多因素疾病,其病因不僅涉及多個易感基因及其SNP, 而且涉及多種環境因素。IRF6基因與非綜合征性唇腭裂的相關性研究應更多的結合其他易感基因及不同環境因素來進行。

［1］ 任紅旺, 黃永清, 王瓏.IRF6基因多態性和環境因素與非綜合征型唇腭裂的相關性研究.寧夏醫科大學學報, 2012, 34(11): 1164-1168.

［2］ 肖文林, 周容, 肖江, 等.干擾素調節因子6基因調控對體外腭突器官培養中腭突融合機制的研究.中華臨床醫師雜志(電子版), 2013(7):3036-3039.

［3］ Zucchero TM, Cooper ME, Maher BS, et al.Interferon regulatoryfactor 6(IRF6)gene variants and the risk of isolated cleft lip or palate.N Engl J Med, 2004, 351(8):769-780.

［4］ 馬堅, 黃永清, 馬敏, 等.中國西部人群IRF6基因V274I位點SNP與非綜合征型唇腭裂相關性研究.實用口腔醫學雜志, 2008, 24(3):417-421.

［5］ 沈亞, 程璐, 萬偉東, 等.非綜合征性唇腭裂與干擾素調節因子6和轉化生長因子α單核苷酸多態性的相關性.中華檢驗醫學雜志, 2007, 30(12):1349-1353.

［6］ Lu Y, Liu Q, Xu W, et al.TGFA and IRF6 contribute to the risk of nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate in northeast China, PLoS One.2013, 68(8):e70754.

［7］ Huang Y, Wu J, Ma J, et al.Association between IRF6 SNPs and oral cleft in West China.J Dent Res, 2009, 88(8):715-718.

［8］ Rahimov F, Marazita ML, Visel A, et al.Disruption of an AP-2 alpha binding site in an IRF6 enhaner is associated with cleft lip.Nat Gent, 2008, 40(11):1341-1347.

［9］ Jugessur A, Rahimov F, Lie RT, et al.Genetic variants in IRF6 and the risk of facial clefts: single-marker and haplotype-based analyses in a population-based case-control study of facial clefts in norway.Genetic Epidemiology, 2008, 32(5): 413-424.

［10］ 任紅旺, 趙桂治, 黃永清, 等.干擾素調節因子6基因多態性與非綜合征型唇腭裂的相關性研究.華西口腔醫學雜志, 2010(4):352-355.

［11］ 趙桂治, 郭勝勝, 章根訓, 等.寧夏地區IRF6基因突變與非綜合征型唇腭裂的相關性研究.寧夏醫科大學學報, 2011(12): 1138-1143.

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.08.205

2014-10-10］

110000 遼寧省計劃生育科學研究院

韓維田