維生素D與腎病綜合征相關性研究進展

顏嘉葳 倪元夢 李子陽 劉運廣

腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）是以大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥、水腫為主要表現的一組臨床綜合征，其反復發生的蛋白尿及糖皮質激素的長時間使用不僅會導致患兒骨質流失，還會加快NS 患兒的病情進展，發展為慢性腎臟病，甚至終末期腎病。近年來隨著對維生素D 受體（vitamin D receptor，VDR）深入研究，研究者們發現維生素D 可以通過VDR 激活來改善骨代謝、調節免疫、保護足細胞、抑制腎纖維化等，從而改善NS 患兒的預后，延緩NS 患兒的病情進展[1]。然而，NS 的臨床特征及糖皮質激素的使用均可導致維生素D 水平的下降，使維生素D 無法更好地發揮對NS 患兒的保護作用。因此，在NS 患兒中保持正常的維生素D 水平顯得尤為重要。

1 NS患兒血清維生素D的下降機制

1.1 疾病發生發展過程中 NS 的基本病變是腎小球通透性增加，導致患兒大量蛋白尿，并繼發其他的病理生理改變。Banerjee 等[2]研究發現，血清維生素D 水平同樣受蛋白尿程度影響，兩者呈現出負相關，是導致NS 患兒維生素D 缺乏或不足的主要原因。人體血清中的維生素D 主要與維生素D 結合蛋白（vitamin D binding protein，VDBP）結合，血漿以游離形式存在的維生素D 通常僅占0.03%～0.04%[2-3]。Grymonprez 等[4]研究發現，NS患兒血清VDBP 水平顯著低于健康兒童，且與尿中VDBP 排泄量呈現負相關。Bennett 等[5]研究證明，NS 患兒血清維生素D 含量會伴隨著VDBP 在尿中丟失而下降，且尿中VDBP 排泄量與蛋白尿程度呈強正相關。據報道，NS 患兒尿中丟失的VDBP也會影響皮膚維生素D 的合成，進一步導致血清維生素D 水平下降[6]。此外，大量的蛋白尿會造成腎小管損傷和功能障礙，導致腎小管內吞受體從尿液中丟失，使濾過的維生素D 和VDBP 難以被充分的重吸收，造成NS 患兒血清維生素D 水平的下降或缺乏[7-8]。

1.2 激素治療過程中 糖皮質激素因其強大的抗炎及免疫調節功能，能夠促進NS 患兒腎小球屏障功能的恢復，自20 世紀50 年代問世以來便一直作為NS 患兒的首選藥物。研究表明，糖皮質激素受體與VDR 均屬于核受體，相似的分子結構使得兩者存在相互調節作用，長期使用糖皮質激素會對機體維生素D 的合成及利用造成競爭性抑制作用，從而影響血清維生素D 水平[9]。Liu 等[10]對19 例NS 患兒在接受糖皮質激素治療后的隨訪中發現，患兒血清維生素D 水平隨著隨訪時間的增加而呈呈現下降趨勢。Guarnotta 等[11]研究50 例活動性庫欣病患兒后發現患兒體內維生素D 分解代謝明顯改變，血清維生素D 水平顯著下降，這可能與過多的糖皮質激素使體內24-羥化酶水平下降有關。Shymanskyi 等[12]研究報道，糖皮質激素治療會抑制維生素D 自動/旁分泌系統，導致細胞對維生素D 的反應性降低，但可以通過補充維生素D 來改善機體代謝。因此，長期使用糖皮質激素治療的NS 患兒，其體內維生素D 水平及活性均會有不同程度的下降，需要給予補充維生素D 來進行防治。

2 NS患兒補充外源性維生素D的作用機制

2.1 維生素D 對NS 患兒骨代謝的作用 糖皮質激素具有已知的不良骨骼影響，然而糖皮質激素治療在腎病綜合征中是不可避免的。文獻[13]對英國37 000 例接受糖皮質激素治療的NS 患兒進行的大型病例對照研究發現了他們的骨折發生率會增加；Hegarty 等[14]也報道了使用高劑量糖皮質激素治療兒童腎病綜合征的成年幸存者前臂骨小梁骨密度（bone mineral density，BMD）顯著降低。由此可見，糖皮質激素對NS 患兒骨骼健康的影響顯而易見，因此，補充維生素D 預防骨質疏松癥是非常必要的。Choudhary 等[15]在一項前瞻性、介入性研究中發現：短期、大劑量糖皮質激素治療可以降低NS 患兒的骨礦物質含量（bone mineral content，BMC），而維生素D 和鈣的聯合治療不僅可以防止這種下降，甚至還可增強BMC。Muske 等[16]在隨機對84 例NS 患兒分別使用兩種預防性維生素D 給藥方案（1 000 IU/d vs.400 IU/d）的臨床試驗中發現，兩種給藥方案均可改善NS 患兒的BMC，但接受1 000 IU/d 劑量的維生素D 比400 IU/d 更有效；Singh 等[17]也在一項隨機臨床試驗證明了每天補充1 000 IU 的維生素D 可以顯著改善NS 患兒的BMC，并且不會出現副作用。因此，維持足夠的維生素D 水平對保持良好的骨骼健康至關重要，可以進一步加強對NS 患兒維生素D 使用劑量的研究，降低其基礎疾病及激素帶來的副作用。

2.2 維生素D 對NS 患兒免疫系統的作用 NS 是兒科常見的腎小球疾病，其發生與預后都與免疫系統息息相關。據國外一篇多中心證據表明，NS 患兒的前驅感染會造成細胞因子介導的免疫失調，使得機體細胞因子大量釋放，通過破壞腎小球的通透性而引發大量蛋白尿等一系列病理改變，也是導致NS患兒復發的高危因素[18]。維生素D 的生物學效應由細胞內特異性VDR 介導，而免疫系統中大多數細胞類型都有VDR 存在，提示維生素D 可能具有免疫調節作用。Christakos 等[19]研究表明，血清維生素D 可以干擾樹突狀細胞，將其維持在半成熟狀態，使T 細胞因子反應從促炎的輔助性Th1 細胞和輔助性Th17 細胞向更具耐受性的輔助性Th2 細胞和T調節細胞轉化。Xu 等[20]在急性腎損傷動物模型中應用維生素D 后發現，維生素D 可以特異性抑制細菌脂多糖（LPS）誘導的腎小管NK-kBp65 亞基核移位，減輕LPS 誘導的炎癥細胞因子反應。另有研究表明，維生素D 可以通過VDR 與視黃酸X 受體形成的異源二聚體（VDR-RXR）信號以自分泌方式增強巨噬細胞和單核細胞的抗菌活性，進而刺激內源性抗菌肽的產生，從而增強機體對病原微生物的抵抗力，降低NS 患兒的感染風險[21-22]。學者發現維生素D 在降低呼吸道感染的風險及嚴重程度方面發揮著保護作用[23-24]。由此可見，維生素D 可以調節NS 患兒的免疫狀態，增強NS 患兒的免疫力，減輕腎臟局部的炎癥反應，從而改善NS 患兒的預后。

2.3 維生素D 對足細胞的影響 足細胞是腎小球濾過屏障的重要組成部分，在維持腎小球濾過膜屏障功能中起著關鍵作用。足細胞是終末分化細胞，受到損傷后難以再生，而自噬作為一種保守的細胞內分解代謝途徑，在足細胞對抗損傷，維護自身結構和功能完整性及代謝穩態的過程中發揮著重要作用[25]。Wang 等[26]研究發現，維生素D 可以恢復足細胞自噬活性，減輕足細胞足突的融合，從而達到保護足細胞濾孔隔膜（slit diaphragm，SD）的結構完整性和功能的目標。一些研究報道，維生素D 可以抑制腎素-血管緊張素系統，使瞬時受體電位陽離子通道6（transient receptor potential cation channel 6，TRPC6）在足細胞上的表達下降，減輕足細胞SD 結構的破壞[27-28]。Verouti 等[29]研究表明，維生素D 可以維持和重新激活足細胞特殊成分的表達（例如足細胞素），從而為足細胞提供保護，防止選擇性腎屏障的喪失。總之，維生素D 可以通過多種機制及信號途徑作用于足細胞，減少足細胞損傷，減輕NS 患兒的蛋白尿。

2.4 維生素D 的其他作用 維生素D 除了能調節NS 患兒的免疫狀態，保護足細胞外，還能通過各種途徑改善NS 患兒的預后。澳大利亞一個大型的隊列研究顯示，維生素D 缺乏與腎小球濾過率受損之間存在顯著的正相關性[30]。Cui 等[31]研究表明，維生素D 還可以作為腎素-血管緊張素途徑的調節劑，并下調血管緊張素轉化酶-2 的表達，延緩腎纖維化。除此之外，維生素D 還可以抑制上皮細胞-間充質轉化、恢復線粒體功能、減少氧化應激等發揮對腎臟的保護作用[1]。以上研究表明了維生素D 在延緩腎病綜合征病程進展中可能發揮作用。

3 不足與展望

目前腎病綜合征的治療仍是非常棘手的問題，其容易復發的特征及糖皮質激素的使用不僅損害了患者的身體健康，還加重了國家的醫療負擔。維生素D 作為NS 患兒治療的輔助用藥，可通過調節機體免疫、保護足細胞、抑制腎纖維化、減少氧化應激、恢復線粒體功能等作用，改善NS 患兒的病情進展及預后，但當前大部分研究仍停留在體外實驗及動物實驗階段，還需要更深入的研究指導臨床。不過維生素D 及其類似物與VDR 為NS 的研究提供了一個有前景的方向，對維生素D 及其類似物潛在的免疫機制及信號通路的深入研究為NS 的治療提供了新的靶點。