伊立替康聯合國產替吉奧二線治療化療失敗的轉移性結直腸癌療效觀察

宋利強，蓋娟娟

(山東省東營市人民醫院，山東 東營 257091)

伊立替康聯合國產替吉奧二線治療化療失敗的轉移性結直腸癌療效觀察

宋利強，蓋娟娟

(山東省東營市人民醫院，山東 東營 257091)

目的觀察伊立替康(CPT-11)聯合替吉奧治療一線化療失敗的晚期結直腸癌的療效及安全性。方法38例晚期結直腸癌患者均為經5-氟尿嘧啶(5-Fu)、亞葉酸鈣(LV)以及奧沙利鉑等藥物一線化療失敗者,行CPT-11聯合替吉奧方案治療,CPT-11 100 mg/m2,靜脈滴注90 min,第1，8天；替吉奧40 mg/m2,2次/d,第1—14天口服, 休息7 d,21 d為1個療程,每例患者至少接受2個療程治療。按照WHO 實體瘤近期客觀療效評定標準進行評價。結果38例均可評價療效及不良反應。完全緩解0例,部分緩解14例,有效率為37%(14/38),穩定12例, 進展12例。中位疾病進展時間6.9個月( 6～25個月),中位生存期13.5個月，不良反應主要為惡心、嘔吐、厭食、白細胞減少、脫發和延遲性腹瀉, 多為Ⅰ～Ⅱ度。結論伊立替康聯合替吉奧二線治療晚期結直腸癌用藥方便、療效肯定,不良反應低,可廣泛用于臨床。

伊立替康;替吉奧;結直腸癌;化療

結直腸癌是我國常見的消化道惡性腫瘤之一。近30年來其發病率在全球發達國家呈明顯上升趨勢。在我國的發病率和病死率亦處于逐年上升的趨勢，死亡率在惡性腫瘤中占第四位[1]。對于晚期轉移性結直腸癌，全身化療是主要治療手段，可延長患者的生存期，改善患者的生活質量。FOLFOX4聯合化療為一線治療方案，有較好的療效。對于應用FOLFOX4治療失敗的患者。FOLFIRI方案可以作為二線治療，雖然相比姑息治療，FOLFIRI 方案能顯著改善生存率[2]。但該方案毒副作用較大，且需要持續靜脈輸注，部分患者難以耐受。替吉奧膠囊是日本制藥公司最先研制的口服抗癌新藥，最先用于胃癌治療。近年來逐漸用于晚期轉移性結直腸癌的治療，筆者2009年1月—2011年6月應用伊立替康聯合替吉奧治療FOLFOX4化療失敗的轉移性結直腸癌38例，并觀察療效，現報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 38例患者均經病理組織學檢查確診，均有影像學可測量病灶。其中男22例,女16例;年齡39～68歲,中位年齡52歲;直腸癌28例,結腸癌10例;其中合并肝轉移15例,肺轉移10例,骨轉移6例,腹腔轉移者5例，有肝肺轉移2例。本組心電圖檢測顯示正常，肝腎功能、血常規、尿常規以及便常規均基本正常；本組患者PS評分1分，預計生存期超過3個月。

1.2治療方法 CPT-11 100 mg/m2靜脈滴注，第1，8天；替吉奧(魯南制藥生產)40 mg/m2,分2次口服,第1—14天;每3周為1個周期，均治療2個周期以上。患者化療中要給予患者合理營養支持，幫助患者增強免疫力，同時給予患者抑酸、保肝治療，為預防患者嘔吐，采用5-羥色胺受體拮抗劑，每個療程開始前常規進行肝腎功能、血常規及心電圖檢查,檢查治療期間進行不良反應評估。此外，用藥期間要根據患者病情合理選擇藥物，尤其是禁用促進腸蠕動的藥物，飲食要避免極易引起患者腹瀉的飲料與食物，并注意及時觀察治療效果，若患者出現延遲性腹瀉，立即采用易蒙停治療，經過48 h治療效果不佳則要給予生長抑素、抗生素以及補液治療。如化療過程中出現中性粒細胞<1.0×109L-1或WBC<2×109L-1，則予以粒細胞集落刺激因子(G-CSF)支持，2個療程后進行腫瘤病灶評估, 包括盆腔、腹部、胸部CT檢查。

1.3療效評價標準 本組患者療效嚴格按照世界衛生組織(WHO)制定的實體瘤療效評價標準評價，分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩定(SD)，進展(PD)，CR+PR為總有效率，CR+PR+SD為疾病控制率。疾病進展時間(TTP) 為開始治療至腫瘤復發或進展的時間，生存期按月記錄,以化療日至患者死亡或末次隨訪時間為生存期限。

1.4毒副反應 按照WHO抗癌藥物毒性反應分級標準評價，按WHO急性毒性反應分為0～Ⅳ度。

2 結 果

2.1治療效果評價 本組研究38例患者均順利完成化療，共2～8個療程，平均周期為4個，所有患者均可評價客觀療效。結果CR 0例，PR 14例，SD 12例，PD 12例，總有效率為37%，疾病控制率達68%，TTP 6.9個月，MST為13.5個月。

2.2毒副反應評價 經對患者療效客觀評價，本組治療方案毒副反應較輕，主要表現為嘔吐、惡心、白細胞減少、脫發、乙酰膽堿能癥狀及延遲性腹瀉。白細胞減少多見于化療后第4—5天，化療后第7天最低，Ⅲ度以上的骨髓抑制均給予粒細胞集落刺激因子治療。延遲性腹瀉發生率較高，多發生在化療后第2天，多為Ⅰ～Ⅱ度。其他還有貧血、血小板減少、肝功能異常等。患者可以耐受，無治療相關死亡患者。見表1。

表1 38例患者化療的不良反應 例

3 討 論

結直腸癌屬于臨床常見的惡性腫瘤，相較于其他消化系統腫瘤，其生物學惡性行為比較低，據有關數據統計分析，50%左右的患者經過手術可以治愈。對于轉移性結直腸癌，治療效果較差，目前5年生存率只有5%～8%。治療以全身化療為主，5-氟尿嘧啶(5-Fu)一直是晚期結直腸癌化療的首選藥物，FOLFOX4是一線化療方案，對于FOLFOX4方案治療失敗的患者,目前公認 FOLFIRI優于5- Fu聯合CF方案。但該治療方法也存在著諸多缺點，進而5-Fu的臨床應用降低了患者治療療效，具體體現在以下方面：①5-Fu臨床上采用靜脈注射，加上5-Fu半衰期極短，最長達20 min，甚至于6 min，但是臨床研究證實：5-Fu細胞毒效應除了與藥物峰濃度有直接關系外，還與藥物作用時間直接相關。為此，臨床為達到藥物峰濃度值，多采用靜脈持續注射，延長藥物作用時間以提高臨床療效，保持有效的AUC。但是埋置給藥泵或者深靜脈置管成本較高，增加了患者的治療費用。②5-Fu臨床應用不方便，易增加患者感染機會，同時易增加血栓形成、氣胸等風險，這樣，患者住院時間延長，導致患者無法接受，而且醫護人員的勞動強度也隨之增加，無形中增加了護理工作量。③組織特異性不高是5-Fu的另一大缺點，尤其會增加消化道黏膜毒性和骨骼抑制毒性，進而限制臨床治療效果和5-Fu治療水平。

近年來，隨著醫療技術水平的提高，醫療治療手段也得到了很大提升，如近來在臨床上普遍應用的替吉奧膠囊，屬于新型氟尿嘧啶類口服抗癌藥物，該藥物由日本Taihu制藥公司研制開發，為復方制劑，主要由吉美嘧啶、替加氟和奧替拉西鉀3種成分組成，于2003在日本被批準用于臨床上治療結直腸，口服吸收好，具有優良生物利用度，在腫瘤組織內能夠維持較高濃度。替加氟的抗腫瘤作用依靠5-Fu，它是在肝微粒體細胞色素P450代謝酶系作用下轉變而成[3]。替加氟為5-Fu的前體藥物，能在體內轉化為5-Fu而發揮其抗腫瘤活性，化療指數為5-Fu的2倍，毒性僅為5-Fu的1/4～1/7，吉美嘧啶主要作用可以保持5-Fu持續高濃度存在，能夠有效地阻止5-Fu的分解代謝，由于該藥物成分屬于二氫嘧啶脫氫酶抑制劑，大大提升了患者腫瘤與血液組織中5-Fu的藥效[4]，從而取得與持續靜脈滴注類似的效果，增強了抗腫瘤作用。奧替拉西鉀則可以減輕藥物所帶來的毒副作用，患者在口服后，會經過胃腸道吸收，阻止5-Fu磷酸化，而且奧替拉西鉀會在患者胃腸道內選擇性地作用于乳清酸磷酸核糖轉移酶, 能減少5-Fu毒副作用[5-6]。

伊立替康是喜樹堿半合成衍生物，與傳統的酶抑制劑不同，是拓撲異構酶Ⅰ抑制劑，臨床上伊立替康會將核酶轉變成對DNA有害的物質，但是其并不會阻礙TopoⅠ的結合。據臨床研究表明：伊立替康會導致細胞死亡，致使DNA鏈發生斷裂，直接干擾DNA合成，主要作用于S期，抑制斷裂DNA鏈的再連接。結直腸癌腫瘤組織中TopoⅠ含量明顯高于周圍正常組織，故對腫瘤組織有較高特異性。其抗瘤活性廣譜，同時大腸癌細胞對化療藥存在原發性耐藥，同時容易產生繼發性耐藥，主要與拓撲異構酶高表達有關，而伊立替康對多藥耐藥的腫瘤依然有效。Douillard等[7]用FOLFIRI方案二線治療晚期結直腸癌，有效率為35%，中位無進展生存期6.7個月，中位生存期17.4個月。

本實驗對FOLFOX4方案失敗的患者進行二線治療，采用替吉奧作為聯合伊立替康的藥物，結果顯示PR 14例，SD 12例，PD 12例，總有效率為37%，疾病控制率為68%，TTP 6.9個月，MST 13.5個月，且大多數患者化療后癥狀較前緩解，生活質量改善。該方案更加方便，同時對醫療設備要求更低。

延遲性腹瀉、肝功能損害和粒細胞減少為本病化療最主要的毒副反應。在本研究中未發現Ⅳ度腹瀉事件，這與歐美人群不同，考慮亞洲人群可能更適合IRIS方案；另一常見的毒性反應為血液學毒性粒細胞減少癥。本組無因化療毒副反應不耐受退出者，大部分患者用藥后臨床癥狀減輕或消失，生活質量明顯改善。

綜上所述,伊立替康聯合替吉奧二線治療晚期結直腸癌用藥方便、療效肯定、不良反應少,可廣泛用于臨床。但是本研究樣本量小，隨訪時間短，仍需擴大樣本量作進一步觀察。

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[5] 邰雅宏,朱家沂. 序貫療法與傳統三聯療法根除幽門螺桿菌的臨床觀察[J]. 實用臨床醫藥雜志,2010,14(5):66

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10.3969/j.issn.1008-8849.2015.30.017

R735.35

B

1008-8849(2015)30-3353-03

2014-09-10