血清骨鈣素與腦動脈粥樣硬化的關系

畢有才 李志偉

我國流行病學研究表明，腦血管疾病在人口死因中居第1位，我國腦血管病的發病率和死亡率明顯高于心血管病。對腦血管疾病的危險因素進行有效的預防和監測非常重要。骨鈣素(osteocalcin，OC)與動脈粥樣硬化關系密切，Rennenberg等［1］研究發現Matrix Gla蛋白基因敲除的小鼠會導致廣泛的動脈粥樣硬化。Pennisi等［2］通過測量頸總動脈與股動脈內膜中層厚度及粥樣硬化斑塊形成情況，發現骨密度降低與骨形成指標(如血清OC等)降低與動脈粥樣硬化的嚴重程度明顯相關，外周血管病變患者較正常對照組OC水平顯著降低。研究表明，OC是心血管疾病的獨立相關因子，可能參與動脈粥樣硬化的調控。本研究探討血清OC水平與腦動脈粥樣硬化病變之間的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取本院神經內科2013年3月至2014年1月的120例腦血管造影患者，年齡45～74歲，按照造影結果分為腦血管狹窄組和腦血管正常組。腦血管狹窄組68例，男37例，女31例，平均年齡(59.26±11.38)歲。腦血管正常組52例，男29例，女23例，平均年齡(58.52±12.65)歲。腦血管狹窄組合并高血壓39例，糖尿病22例，高脂血癥28例。腦血管正常組合并高血壓32例，糖尿病14例，高脂血癥23例。2組患者性別、年齡、基礎疾病等一般資料差異無統計學意義(P＞0.05)。

1.2 方法2組患者在行數字減影血管造影(DSA)檢查前，抽血行血清OC檢查。檢查方法:采用固相抗原競爭法酶免疫測定，試劑盒采用Novocalcin(Metra Biosystems，美國)酶免疫測定試劑盒。DSA檢查:選取右側橈動脈或右側股動脈穿刺，分別行雙側椎動脈、頸內動脈、鎖骨下動脈造影，觀察顱內外動脈血管壁及管腔的形態。血管狹窄診斷標準按照北美癥狀性頸動脈狹窄內膜切除(North American symptomtic carotid endarterctomy trial，NASCET)研究中的方法計算:測量狹窄遠端正常動脈、狹窄段、狹窄近端直徑以及狹窄血管的長度，狹窄程度=(1-狹窄處直徑/狹窄遠端正常直徑)×100%。狹窄程度分類［3］:輕度(1級)＜50%、中度(2級)50%～69%、重度(3級)70%～99%。

1.3 統計學處理采用SPSS 16.0統計軟件進行統計分析和處理，計量資料使用ˉx±s表示，分析比較采用t檢驗;計數資料以百分比表示，分析比較采用卡方檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者血清OC濃度比較腦血管狹窄組血清OC濃度為(4.91±1.13)μmmol/L，腦血管正常組血清OC濃度為(6.72±0.73)μmmol/L，腦血管狹窄組血清OC濃度降低者(82.4%)明顯多于腦血管正常組(13.5%)，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

2.2 不同狹窄程度患者血清OC濃度比較腦血管狹窄組中輕度狹窄者25例、中度狹窄者32例、重度狹窄者11例，其OC濃度分別為(6.27±1.08)μmmol/L、(4.83±0.88)μmmol/L和(2.23±2.18)μmmol/L，中度狹窄者與輕度狹窄者OC濃度比較，差異有統計學意義(P＜0.05)。重度狹窄者與中度狹窄者OC濃度比較，亦有統計學差異(P＜0.05)。

2.3 血管狹窄不同支數患者血清OC濃度比較腦血管狹窄組中單支狹窄病變者21例，2支病變者30例，≥3支病變者17例，其OC濃度分別為(6.17±0.64)μmmol/L、(5.12±0.62)μmmol/L和(3.42±0.74)μmmol/L。2支病變者與單支病變者OC濃度比較，差異有統計學意義(P＜0.05)。≥3支病變者與2支病變OC濃度比較，亦有統計學差異(P＜0.05)。

表1 2組患者血清OC正常和降低比例比較(n，%)

3 討論

動脈粥樣硬化的發病機制仍未完全闡明，目前主要存在以下學說，包括:(1)脂源性學說:①高脂血癥引起血管內皮細胞損傷。②低密度脂蛋白氧化修飾成為氧化性低密度脂蛋白，使內皮細胞的通透性增加，血液中的脂質易于沉積于內膜，引起巨噬細胞的清除反應和血管壁平滑肌細胞增生形成粥樣斑塊［4］。(2)內皮細胞損傷學說:內皮細胞是血管危險因素的作用靶點，內皮細胞的損傷可導致一系列反應影響血管壁中膜平滑肌細胞的改變，形成斑塊。Boos等［5］研究發現，內皮細胞的通透性增加是脂質進入動脈內皮下的最早病理改變。內皮細胞損傷后，細胞黏附分子表達增加，促進粥樣斑塊形成［6］。血壓、血糖等可以導致動脈血管內皮損傷，進一步加重血管硬化［7］。(3)細胞因子學說:各種細胞因子影響內皮細胞、單核細胞、血管平滑肌細胞的功能，參與動脈粥樣硬化的形成。這些因子包括:腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)、白細胞介素(interleukin，IL)、血小板源生長因子(platelet derived growth factor，PDGF)和巨噬細胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor，M-CSF)等［8］。(4)動脈粥樣斑塊形成也是一個炎性反應過程，炎性反應是多種炎癥細胞、遞質、細胞因子共同作用的結果［9］。OC是含有γ-羧基谷氨酸的維生素K依賴性蛋白，是由成骨細胞和成牙本質細胞合成并分泌的一種非膠原骨蛋白，是構成骨基質的重要成分之一。OC是評估骨轉換率及骨形成的特異性標志物，參與機體能量代謝和糖脂代謝的調控。Rennenberg等［1］研究發現Matrix Gla蛋白基因敲除的小鼠會出現廣泛的動脈粥樣硬化。Pennisi等［2］通過測量頸總動脈與股動脈內膜中層厚度及粥樣硬化斑塊形成情況，發現骨密度降低與骨形成指標(如血清OC等)降低和動脈粥樣硬化的嚴重程度明顯相關，外周血管病變患者較正常對照組OC水平顯著降低。本研究發現，腦動脈狹窄患者血清OC濃度較腦血管正常者水平降低。腦動脈中度狹窄者較輕度狹窄患者血清OC水平降低，而腦動脈重度狹窄者較中度狹窄患者血清OC水平降低，差異均有統計學意義(P＜0.05)。表明血清OC水平與腦動脈狹窄程度呈負相關，且與腦血管病變支數呈負相關。

目前關于血清OC對動脈粥樣硬化的作用機制尚不明確，通過本研究，明確了OC與腦動脈粥樣硬化的相關性，為預防腦動脈粥樣硬化，避免腦血管疾病發生提供新的思路，同時也為評價腦動脈粥樣硬化提供了一種新的預測指標。但血清OC的濃度范圍與腦血管狹窄程度的關系需要更多大樣本試驗的研究。

［1］Rennenberg RJ，de Leeuw PW，Kessels AG，et al.Calcium scores and matrix Gla protein levels:association with vitamin K status［J］.Eur J Clin Invest，2010，40(4):344-349.

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［3］宋桂芹，王擁軍，董可輝，等.缺血性腦血管病患者腦動脈狹窄的分布［J］.中華老年心腦血管病雜志，2008，10(9):680-683.

［4］李薇，杜軍保.動脈粥樣硬化發病機制研究進展［J］.實用兒科臨床雜志，2009，24(1):58-60.

［5］Boos CJ，Blann AD，Lip GY.Assessment of endothelial damage/dysfunction:A focus on circulating endothelial cells［J］.Methods Mol Med，2007，139:211-224.

［6］Ott SJ，EI Mokhtari NE，Musfeldt M，et al.Detection of diverse bacterial signatures in atherosclerotic lesions of patients with coronary heart disease［J］.Circulation，2006，113(7):929-937.

［7］萬維敏，仲英杰，胡云，等.不同收縮壓水平對老年2型糖尿病患者動脈僵硬度的影響［J］.實用老年醫學，2014，28(4):290-293.

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