維生素D及其受體基因多態性與疾病的關系研究進展

邱戌旦(綜述),朱益民 (審校)

(1.浙江省醫學科學院，杭州 310013； 2.浙江大學醫學院，杭州 310058)

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維生素D及其受體基因多態性與疾病的關系研究進展

邱戌旦1,2※(綜述),朱益民2(審校)

(1.浙江省醫學科學院，杭州 310013； 2.浙江大學醫學院，杭州 310058)

摘要：維生素D受體(VDR)基因在人體組織中廣泛表達，它的4個單核苷酸多態性位點FokⅠ、BsmⅠ、ApaⅠ和TaqⅠ與多種疾病發生均有關聯。該文就近年來國內外所開展的VDR基因多態性與支氣管哮喘、結核病、1型糖尿病、自身免疫性疾病和腫瘤的相關性進行綜述，發現VDR基因多態性存在較大的種族差異，并可能受飲食、生活習慣、環境因素等的影響。VDR基因多態性的研究為進一步明確疾病的發病機制提供了理論基礎。

關鍵詞：維生素D受體；遺傳；多態性

維生素D是1922年發現并命名的，具有重要的免疫調節作用，并能調節多種細胞的生長和分化。維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)基因位于第12號染色體長臂，是維生素D 發揮作用的效應基因，具有重要的生理作用。VDR基因具有單核苷酸多態性，含有多個限制性內切酶位點，如FokⅠ、BsmⅠ、ApaⅠ和TaqⅠ等，這些單核苷酸多態性位點的多態性與多種免疫失衡性疾病密切相關。現就近年來VDR基因多態性與支氣管哮喘、結核病、1型糖尿病、自身免疫性疾病和腫瘤等疾病的相關性予以綜述。

1維生素D及VDR的基因特性

維生素D是一種類固醇衍生物，主要來源于腸道吸收，其次是皮膚合成。維生素D并不是直接作用于靶器官，而是在肝臟和腎臟羥化酶作用下，轉化為其活化形式1,25-(OH)2D3，它與VDR結合發揮調節血鈣和組織細胞分化等生物學活性[1]。

VDR為親核蛋白，屬于類固醇/甲狀腺激素受體超家族成員，廣泛地分布于人體內的組織細胞中，數量在500～25 000拷貝/細胞。除了腸道、腎臟和骨骼等靶器官外，在血液、淋巴、胸腺、B細胞、T細胞、泌尿生殖系統、神經系統和多種免疫細胞膜中也有分布[2]。1988年，VDR基因被克隆，其位于人第12號染色體長臂q13～14區，長度為60～70 kb，它包括11個外顯子和多個內含子，1A、1B、1C編碼51UTR區參與VDR轉錄，2～9號外顯子編碼基因的蛋白產物。目前，已發現的VDR多態性位點多達13個，研究較多的是4個酶切位點，分別用Fok I、BsmⅠ、ApaⅠ和TaqⅠ限制酶來命名[3]。其中FokⅠ位點位于第2外顯子，BsmⅠ、ApaⅠ位點位于第8內含子，TaqⅠ位點位于第9外顯子。VDR的啟動子區域較長，可啟動多種具有組織特異性的轉錄產物的合成；而不同區域的多態性對VDR基因表達的影響各異，5′端啟動區的多態性位點對mRNA的表達有影響(如Fok Ⅰ酶切位點)，而3′端非翻譯區的多態性位點則對mRNA的穩定性和蛋白質的效率有影響(如ApaⅠ、BsmⅠ和TaqⅠ)[4]。

2維生素D及其受體的基因多態性與疾病

2.1VDR與支氣管哮喘維生素D與哮喘的病因學之間存在密切關系，維生素D可影響胚胎肺發育，并可與環境危險因素等共同作用導致機體的免疫系統失衡。此外，VDR所在的第12號染色體q臂與哮喘有關的區域相近，其多態性是觀察哮喘非常好的標的；基因組掃描也發現VDR是與哮喘相關聯的候選基因。Th1/Th2失衡是哮喘的發病機制之一，VDR受體缺乏小鼠的IgE水平增高、Th2水平較低[5]；維生素D能抑制Th1淋巴細胞、增強Th2淋巴細胞的功能[6]。在以人群為對象的遺傳關聯研究中，VDR各位點的遺傳多態性與哮喘易感性的研究結論并不一致。Saadi等[7]針對1090名山東漢族人群ApaⅠ、FokⅠ、TaqⅠ、Del Ⅰ和BsmⅠ這5個VDR基因位點的病例對照研究中，僅ApaⅠ位點與中國漢族人群哮喘具有顯著相關性；Fang等[8]同樣未發現中國漢族人群的FokⅠ和BsmⅠ位點的基因型和等位基因頻率與哮喘有關聯。但突尼斯兒童哮喘的易感性與FokⅠ、BsmⅠ和TaqⅠ的多態性有關[9]；非裔美國青少年的病例-對照研究中未找到FokⅠ基因多態性與哮喘發病間的相關性[10]。推測 VDR 基因的變異與哮喘的發生、發展可能密切相關，但是不同位點的多態性差異可能受種族的影響。

2.2VDR與1 型糖尿病1,25-(OH)2D3及其類似物通過體內外抑制Th1及其細胞因子的分泌，或者將Th1轉換為Th2，抑制細胞免疫、降低細胞毒性T淋巴細胞對胰島細胞的破壞，而對1型糖尿病具有一定的保護作用。非肥胖糖尿病鼠從斷乳開始補充不同劑量的1,25(OH)2D3可以不同程度地阻止1型糖尿病的發生[11]。Hypp?nen等[12]則發現兒童1歲內開始補充維生素D能有效地降低成年后罹患1型糖尿病的風險，其中規范、足量服用效果最好。但該研究結果在后續的報道中并未得到證實[13]。可見，維生素D在1型糖尿病的發病機制中起著一定的作用，啟示許多學者對VDR基因多態性進行深入的研究。中國上海地區人群的1型糖尿病與VDR FokⅠ位點多態性相關，F基因型是易患基因[14]。高加索地區人群的FokⅠ位點的基因多態性與1型糖尿病患病率無明顯差異[15]。一項包含57個病例-對照研究的Meta研究發現[16]，VDR基因FokⅠ、ApaⅠ和TaqⅠ的基因多態性與1型糖尿病發病風險無關聯；而BsmⅠ基因多態性與1型糖尿病有關，分層分析顯示只在亞洲和非洲人群中發現有相關性。由此可見，VDR的基因多態性與1型糖尿病易患性的相關性與種族差異密切相關，排除了研究方法的差異外，地域或環境因素可能也會產生一定的影響，如冬季的區域局部紫外線水平過高等。

2.3VDR與系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)SLE是一種復雜的自身免疫性疾病，它的發病機制不清，目前認為是由遺傳、慢性病毒感染、環境因素和激素等因素相互作用引起機體免疫調節功能障礙，其中遺傳易患性對SLE發病影響顯著。維生素D的活化形式1,25(OH)2D3具有免疫調節作用，SLE患者及模型動物均有血清1,25(OH)2D3水平下降的表現，認為維生素D缺乏可能是SLE的高危因素之一[17]。目前，補充維生素D已用于SLE的治療，但研究結果并不一致。VDR基因多態性與SLE的關聯研究主要集中于ApaⅠ、FokⅠ、BsmⅠ和TaqⅠ位點。中國漢族人群的BsmⅠ位點 B等位基因與SLE有關，而不是BB基因型[18]。而對高加索人群的研究未發現VDR基因BsmⅠ多態性與SLE有關聯[19]，也未見FokⅠ多態性與SLE易患性間有相關性[20]。這些研究結果的不一致可能與種族和地區差異有關。Mao和Huang[21]的Meta分析顯示，B等位基因是總人群和亞洲人群SLE的危險因素，亞洲人群FF基因型與SLE易感性有關，總人群的SLE與ApaⅠ、TaqⅠ基因多態性均無關聯。

2.4VDR與銀屑病早在80多年前就有口服維生素D治療銀屑病的報道，后續的研究也表明1,25(OH)2D3及其類似物對銀屑病有良好的治療作用[22]。其作用機制可能是通過調節人角質形成細胞的增殖和分化，并發揮對T細胞、單核細胞、巨噬細胞和樹突細胞等的免疫調節作用[23]。但在細胞培養實驗和臨床治療中發現某些患者對維生素D治療有抵抗，提示可能與VDR基因存在變異有關。針對VDR基因多態性與銀屑病關聯的研究始于1997年，后續的研究結果并不一致。中國北方漢族人群的VDR基因多態性與銀屑病有關，其中攜帶ApaⅠA等位基因者患病風險明顯增高，銀屑病患者中BsmⅠ/ApaⅠ/TaqⅠ/Cdx 2/FokⅠGATGC明顯高于對照組[24]。VDR FfBbAatt是土耳其銀屑病患者的易感單倍型[25]。一項納入9項研究的Meta分析顯示[26]，高加索人群的a等位基因和t等位基因是銀屑病的危險因素，而東亞人群和高加索人群中BsmⅠ和FokⅠ的多態性與銀屑病均無關聯。Stefanic等[27]的Meta分析未發現ApaⅠ和FokⅠ位點與銀屑病的相關性，在調整多重比較后，總人群的B等位基因、高加索人群的t等位基因與銀屑病的關聯均無統計學意義。因此，銀屑病發病的遺傳異質性存在多樣性，可能與種族關系密切，并受飲食、生活習慣等環境因素的影響，需要更多大樣本的遺傳多態性研究來進行驗證。

2.5VDR與結核病結核病是嚴重危害人類健康的重要傳染病之一。研究發現感染了結核分枝桿菌的人群中僅1/10發展為臨床患者，可見結核病是否發病受多種因素的影響，其中宿主的遺傳基因決定了個體對結核病的易患性。VDR基因多態性與結核病的相關性是近期的研究熱點之一。1,25(OH)2D3具有免疫調節作用，還能夠加強單核巨噬細胞對細胞內寄生的結核桿菌生長的抑制作用，調節T淋巴細胞的功能。Gao等[28]的Meta分析顯示，亞洲人群的ff 基因型是結核感染或發病的危險因素，bb 基因型為保護因素，TaqⅠ、ApaⅠ位點基因多態性與結核易患性無關聯；非洲和南美地區均未發現 VDR 基因多態性與結核易患性有關。Areeshi等[29]的最新Meta分析顯示，在等位基因(a比A)、純合子(aa比AA)、雜合子 (aA比AA)和顯性、隱性模型中，均發現ApaⅠ位點與結核病的風險降低有關聯。然而，結核病患者的全基因組掃描卻未在VDR基因中發現結核病相關的基因[30]。這進一步提示VDR基因可能是微效基因，VDR基因多態性的種族差異和連鎖不平衡直接影響了VDR基因多態性與結核的相關性，需要進一步的研究來確定兩者的關系。

2.6VDR基因多態性與其他疾病1,25(OH)2D3及其類似物除了針對靶器官的功能外，還有抗增殖、促分化、調節免疫等作用，并可抑制腫瘤的浸潤和轉移。其機制可能是1,25(OH)2D3將腫瘤細胞的生長周期固定在G0/G1期，阻止其進入S期，抑制腫瘤細胞的增殖。此外，1,25(OH)2D3可促進轉化生長因子β的產生，調整細胞對表皮生長因子受體的敏感性，抑制腫瘤細胞生長[31]，并可通過胰島素樣生長因子的活性，阻斷胰島素樣生長因子1的有絲分裂而誘導腫瘤細胞凋亡。研究發現VDR基因多態性與皮膚腫瘤(如黑色素瘤、基底細胞癌和鱗狀細胞癌等)、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、頭頸部腫瘤、胰腺癌等多種腫瘤間均有相關性[32-33]，許多慢性疾病(如心血管疾病、神經病)和其他自身免疫性疾病(如多發性硬化、白癜風等)均與VDR密切相關[34-35]。

3結語

目前的研究發現VDR 基因多態性與支氣管哮喘、1型糖尿病、結核、自身免疫性疾病(如SLE和多發性硬化)和腫瘤的發病易患性間均有不同程度的相關性，但作用機制尚不明確。VDR在上述疾病中的作用并無一致性的研究結論，其主要原因是受居住環境、生活習慣和飲食等因素影響，并呈現明顯種族特異性。隨著分子生物學技術的不斷發展和遺傳多態性研究的不斷深入，VDR及其基因多態性與疾病的關系會逐漸明了，并有可能作為診斷工具和治療手段，在人類防治疾病的進程中發揮更大的作用。

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Research Progress of Vitamin D Receptor Gene Polymorphism and Susceptibility to the DiseasesQIUXu-dan1,2,ZHUYi-min2. (1.ZhejiangAcademyofMedicalSciences,Hangzhou310013,China； 2.SchoolofPublicMedicine,ZhejiangUniversity,Hangzhou310058,China)

Abstract:Vitamin D receptor(VDR) gene is widely expressed in human tissues,it has four single nucleotide polymorphisms loci FokⅠ,BsmⅠ,ApaⅠ and TaqⅠ which are associated with many diseases.Here is to make a review of the association between VDR polymorphisms with bronchial asthma,tuberculosis,type 1 diabetes,autoimmune diseases and cancer.It is discovered that,VDR gene polymorphisms have racial differences,and may be affected by diet,lifestyle and other environmental factors.The research on the genetic polymorphisms of VDR has provided theoretical basis to further clarify the pathogenesis.

Key words:Vitamin D receptor; Genetic; Polymorphism

收稿日期：2014-07-28修回日期：2014-12-16編輯：樓立理

基金項目：浙江省科技計劃項目(2013F50018)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.14.013

中圖分類號：Q346.5

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)14-2528-03