miR-141的研究進展

寧　艷，姜　桐(綜述)，蔡麗瑛(審校)

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院婦產科，哈爾濱 150001)

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miR-141的研究進展

寧艷△，姜桐△(綜述)，蔡麗瑛※(審校)

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院婦產科，哈爾濱 150001)

摘要：微RNA (miRNA)在轉錄后水平調節基因的表達，在人類及動物的各種生理及病理過程中起重要作用。miR-141是miR-200家族的成員，通過與不同的靶點結合調控不同的信號通路來調節生理及病理條件下一系列的生物學進程，尤其是早期胚胎著床、正常妊娠、血管形成及腫瘤等方面作用尤為突出。因此，miR-141可以作為一種無創性的、新型的血漿標志物對疾病進行早期預測。

關鍵詞：微RNA；miR-141；胚胎發育；腫瘤

微RNA(microRNA,miRNA)是一類單股的、長20～24個核苷酸短序列，通過與其靶信使核糖核酸(mRNA)的3′UTR區域完全或不完全配對，在轉錄后水平調節基因的表達，每個miRNA可以干擾很多mRNAs,反之每個信使核糖核酸可以監管多個miRNA。近年來研究表明,在人類的基因組中大約有900多種獨特的miRNA，并且1/3的基因是被miRNAs調控的[1]。miRNAs在人類及動物的各種生理及病理過程中起重要作用，它們可以參與控制一些生物過程，包括細胞生長、凋亡、發育、新陳代謝、壓力調適、激素信號通路和分化等[2]。miRNA-141(miR-141)是miR-200家族的成員，通過調節不同的信號通路，在生理狀態和疾病發生、發展過程中發揮重要作用。現就最新發現的miR-141在早期胚胎發育及腫瘤等相關疾病中發揮的作用予以綜述。

1miR-141與胚胎著床

胚胎著床是一個復雜的生殖過程，成功的胚胎著床取決于胚泡與子宮之間相互的協調作用，這個過程是由與子宮內膜生理變化有關的一系列細胞因子建立和維持的。研究表明[3]，miRNAs 在基因表達的精確調解中起重要作用，包括胚胎著床。Liu等[4]研究表明，miR-141與其信使核糖核酸的3′UTR區域為靶點來調節人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因，該基因是一種可以促進內皮細胞增殖和誘導細胞凋亡的蛋白激酶，miR-141通過調節該基因的水平來影響胚胎著床過程中子宮內膜細胞的增殖與細胞凋亡之間的平衡，是胚胎順利著床的關鍵環節。鄭安舜等[5]通過熒光定量聚合酶鏈反應及原位雜交檢測方法表明，miR-141對早孕小鼠胚胎著床前、后的子宮內膜起重要的調控作用。

2miR-141與正常妊娠

在母體血漿中發現胎兒的核苷酸為非侵入性產前診斷提供了新的可能性，由于胎盤來源的核苷酸釋放到母體血漿，miR-141的血漿濃度是最穩定的，經過過濾后其血漿濃度未見明顯降低。研究表明，miR-141的血漿濃度隨著妊娠的進展而增加，在母體血漿中miR-141的增加可能反映了胎盤面積的增加或妊娠周數的增加，并在分娩后其濃度迅速降低[6]。

3miR-141與血管形成

脈管系統的形成與發展是一個復雜的過程，是由促血管形成與抗血管形成蛋白之間的動態平衡來維持的。最近幾年研究表明，miRNA作為很多細胞進程中的關鍵性調節因子出現，包括血管形成。在脈管系統中miRNAs既可以參與促血管形成過程或加強血管生成，也可以通過促進內皮細胞凋亡及抑制內皮細胞增殖來發揮抗血管形成的作用。劉大全等[7]用四甲基氮唑藍微量酶反應比色法進行篩查，發現有7種 miRNAs對血管內皮細胞的生長有促進作用，其中miR-141的作用尤為明顯，當其過表達時血管內皮細胞的增殖和遷移能力明顯增強，起到促進血管新生的作用。子癇前期為胎盤血管形成障礙性疾病,miR-141是否與其發病有關有待進一步研究。

4miR-141與胎兒生長受限

胎兒生長受限是很重要但是又很難理解的一種妊娠狀態，導致胎兒、新生兒的發病率及病死率明顯增高，研究表明改變母體血漿和胎盤中miRNAs的水平與不良妊娠結局相關[8]。Tang等[8]使用實時定量聚合酶鏈反應法分析胎兒生長受限組及對照組胎盤中miR-141及其靶基因E2F3和多形性腺瘤基因1 的表達水平，用免疫印跡法檢測miR-141目標基因的蛋白表達水平，結果表明異常高表達水平的miR-141通過抑制E2F3和多形性腺瘤基因1在胎兒生長受限的發病機制中可能扮演重要角色，推測這些發現將在診斷及治療胎兒生長受限過程中發揮重要作用。

5miR-141與腫瘤

每一個細胞進程均有可能是由miRNAs調控的，一種miRNA的明顯異常可以導致多種疾病，包括癌癥。研究表明，miRNAs可以根據細胞狀態及不同的靶基因來決定作為癌基因或者抑癌基因，其可在多種癌癥的診斷、預后及治療中發揮重要作用[9]。miR-141與結直腸癌、前列腺癌、肝細胞肝癌、腎透明細胞癌及子宮內膜癌等的發病機制密切相關，與膽管癌細胞的增殖和腎透明細胞癌的侵襲活動有關，提示miR-141 與多種腫瘤的發病機制及轉移等有關[10-16]。

5.1miR-141在不同腫瘤中的表達失調miR-141在子宮內膜腺癌、癌前病變及復雜性非典型增生中高表達，且與順鉑耐藥相關[10-11]。在絨毛膜癌中白細胞抑制因子刺激miR-141下調大約50%，miR-141的沉默可以抑制JEG-3(絨毛膜癌滋養層細胞)的表達，而miR-141的過表達不會促進JEG-3細胞的增殖，實驗結果證明miR-141可以抑制絨毛膜癌細胞的擴散[12]。Cheng等[13]研究表明，在結直腸癌中miR-141的血漿濃度在檢測Ⅳ期結腸癌患者中是一個敏感標志，更重要的是研究數據表明血漿中高濃度的miR-141與患者短期生存率密切相關，并且其可獨立作為結直腸癌預后的指標。在肝細胞癌中miR-141低表達，作為抑癌基因以Tiam1為靶點抑制肝癌細胞的轉移及浸潤[14]。在人類腎臟細胞癌中miR-141以CDC25B為靶點來發揮作用，miR-141轉錄缺失導致CDC25B的表達增加，從而在腎細胞癌早期增強基因組的不穩定性，從而導致疾病發生[15]。Gonzales等[16]研究表明，miR-141水平與前列腺癌的臨床分期密切相關，此外可能是一個能很好的評估其預后及療效的指標。

5.2上皮間質轉化(epithelial mesenchymal transition，EMT)EMT不僅發生在胚胎發育和損傷，在癌癥的發展過程中也是一個重要的因素[17]，EMT存在于多種上皮來源的腫瘤中，并在上皮來源性腫瘤的演進過程中發揮著不可替代的作用[18]。在EMT期間細胞獲得胚胎干細胞樣的特性主要包括遷移、侵襲性、細胞凋亡和衰老的缺失、免疫抑制等，miR-200家族通過與E盒結合鋅指蛋白 (zinc finger Ebox binding homeobox，ZEB)1/ZEB2的結合來參與轉錄抑制過程，是維持腫瘤間充質特征(包括EMT)的中心環節[19]。ZEB1直接抑制乳腺癌、結腸癌、腺癌細胞系中miR-141的轉錄，在EMT過程中起重要調節作用[20]。

5.3miR-141與腫瘤化療敏感性研究表明，miRNAs通過調節其相應靶基因的表達來調控順鉑耐藥，miR-141與癌癥干細胞的形成及EMT的調節密切相關[21]。miR-141在卵巢癌組織中過表達，以胞質接頭蛋白Keap1 為靶點來調節順鉑的敏感性[22]。在人類食管癌中miR-141通過下調轉錄因子輔助因子1 的水平來誘導順鉑耐藥[23]。

5.4miR-141的表達與腫瘤的轉移及預后轉移是癌癥患者最常見的死亡原因，識別轉移特定的生物學標志物和新穎的治療目標是改善疾病預后和疾病管理的必要條件，miRNAs失調已被證明在癌癥發生、進展和轉移中發揮重要作用，這些與轉移相關的miRNAs可以作為轉移性疾病的生物標志物，并且為其治療提供新的靶點。Yin等[24]研究表明，在結直腸癌癥轉移過程中miR-141作為一個“開關”可以調節EMT及EMT，miR-141可以通過與靶點ZEB1和ZEB2結合從而抑制E-鈣粘連蛋白的表達來促進EMT，在結腸癌肝轉移患者血漿中miR-141過表達。彭豐等[25]應用反轉錄聚合酶鏈反應法檢測發現，在膽囊癌患者中miR-141呈顯著低表達，與患者遠處轉移及復發密切相關，此外可在體外顯著抑制膽管癌細胞的侵襲、遷移能力。

6展望

血漿miRNAs的識別顯著改變了生命進程中基因調控的前景，調查miRNAs在循環中潛在的分泌機制及其動態演變進程是必要的。大量研究結果表明，miR-141通過改變其特定的信號通路來影響細胞增殖、分化、遷移，無論是生理還是病理條件下miR-141均發揮著重要作用，尤其在癌癥方面，但其確切的作用機制有待進一步研究。

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The Research Progress of miR-141NINGYan,JIANGTong，CAILi-ying.(DepartmentofGynecologyandObstetrics,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract：MicroRNA(miRNA) regulates gene expression on the post-transcription level,plays an important role all kinds of physiological and pathological processes in humans and animals.miRNA-141(miR-141)is a member of the miR-200 family,through combining with different targets regulates different signaling pathways,in order to adjust the physiological and pathological conditions of a series of biological processes,especially in the early embryo implantation,normal pregnancy,angiogenesis and tumor.So,miR-141 can be a new type of plasma noninvasive marker to realize early prediction of diseases.

Key words:MicroRNA; miR-141; Embryonic development; Tumor

收稿日期：2014-10-13修回日期：2015-01-17編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.14.015

中圖分類號：R71

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)14-2533-03